不良反應(yīng)與肝損傷醫(yī)學(xué)PPT
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藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的防治 肝臟疾病與防治,主要內(nèi)容,藥物性肝損害概況,藥物在肝臟內(nèi)的代謝,藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,藥物性肝損害臨床特點(diǎn),藥物性肝損害的防治,藥物性肝臟疾?。菏侵杆幬镏委熯^程中,由于藥物及(或)代謝產(chǎn)物損傷所致或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng),對(duì)肝臟造成損害引起肝組織炎癥。,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,藥物性肝損害的發(fā)生率占整個(gè)藥物不良反應(yīng)的10%15。占所有黃疸住院病人的25;或急性肝炎住院病人的10。老年肝病患者中,藥物性肝病的比例可達(dá)20以上。暴發(fā)性肝衰竭患者中,2050與藥物有關(guān)。,流行病學(xué)統(tǒng)計(jì):,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料,主要基于回顧性研究結(jié)果。美國(guó)FDA和各國(guó)藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為,如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右,則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性,例如異煙肼。對(duì)大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言,導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)性僅在1/1萬1/10萬,少數(shù)甚至在1/10萬1/100萬,這種肝毒性的潛在危險(xiǎn)性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來。,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中,有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性,很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。藥物導(dǎo)致肝損傷是各種肝病少見但并非罕見的病因,很多藥物有潛在的肝毒性但難以預(yù)測(cè)。,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,藥物性肝損傷的分類,肝損傷:ALT或CB2ULN; 或AST、ALP、TB聯(lián)合升高,其中至少一項(xiàng)2ULN,肝細(xì)胞性:ALT2ULN;或ALT/ALP5,膽汁淤積性:ALP2ULN;ALT/ALP2,混合性:ALT和ALP均2ULN;2ALT/ALP5,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,藥物性肝病臨床分類,第一節(jié) 藥物性肝損害概況,藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變,死亡率是10%50%;其血清生化檢測(cè)征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍,而血清堿性磷酸酶正常;美國(guó)FDA按此定律監(jiān)測(cè)判定藥物肝毒性(藥物警戒定律)。,Hyman Zimmerman1917-1999,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,肝臟有最豐富代謝酶系統(tǒng),是藥物在體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所。絕大多數(shù)藥物都在肝臟經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而被清除。 肝臟對(duì)藥物代謝具有雙重性,既可以將藥物代謝為無毒物質(zhì),也可以增加毒性。 因此,DILD可由藥物本身毒性引起,也可為肝臟增毒作用的結(jié)果。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,環(huán)磷酰胺代謝活化,對(duì)P450而言,藥物是一種底物,催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外,尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等;P450催化的主要反應(yīng)有:烷基的羥基化,烷基的環(huán)氧化,羥基的氧化,氨、氧、硫部位上的脫烷基化,氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素;CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程,外來物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì);CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物,或藥物的代謝產(chǎn)物。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,藥物,肝細(xì)胞P450酶系,氧化、還原和水解反應(yīng),極性、水溶性高而活性低的代謝物,少量毒性代謝物,結(jié)合物,第二相反應(yīng),結(jié)合反應(yīng),第一相反應(yīng),需借助各種轉(zhuǎn)移酶與乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、 硫酸、甲基、谷酰胺等結(jié)合,分子量大于400500者直接從膽汁排泄,分子量小于300者進(jìn)入血液,從腎臟排出,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,CYP450主要是通過“活化”分子氧,使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合,同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水,從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。,藥物相互作用: 當(dāng)兩個(gè)藥物由同一酶代謝時(shí),若這兩個(gè)藥同時(shí)使用,則其中一個(gè)藥物會(huì)降低CYP450對(duì)另一個(gè)藥物的代謝,使另一個(gè)藥物的體內(nèi)濃度增加,可能會(huì)增加其藥效和毒性。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,生理因素對(duì)藥物代謝的影響1. 年齡對(duì)藥物代謝的影響胎兒和新生兒:藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量?jī)H為成人的2040%,第II相酶無),代謝能力低,需減少給藥劑量。老年人:血流量,肝腎功能,致使藥物代謝 。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,4-5歲,10-15日,1-2日,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,2.藥物代謝酶的活性有性別差異,保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥,女比男性高3倍, 氯霉素引起的再生障礙性貧血?jiǎng)t為2倍。 不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3% , 女性則為14.2%。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,3.種族和個(gè)體差異,異丁苯丙酸:歐美地區(qū)有較大潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn),但在日本、中國(guó)等國(guó)家則較小。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,4. 飲食對(duì)藥物代謝的影響(1)、糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響 磷脂和蛋白質(zhì)對(duì)藥物代謝有較重要的影響。 蛋白質(zhì)缺乏肝細(xì)胞分化減慢,代謝酶活性(2)、金屬元素的影響 鈣、磷、鋅等缺乏細(xì)胞色素P450減少(3)、維生素的影響 僅在嚴(yán)重缺乏時(shí)才表現(xiàn)出,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,(4)酒精對(duì)藥物代謝的影響“雙硫侖樣反應(yīng)”,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,(4)酒精對(duì)藥物代謝的影響乙醇為許多藥物的代謝酶誘導(dǎo)劑,可加速一些藥物在人體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化,降低藥效;少量酒精可使消化道血管擴(kuò)張,增加藥物的吸收,引起一些不良反應(yīng);長(zhǎng)期飲酒可引起肝臟功能損傷,影響藥物的體內(nèi)代謝;“雙硫侖樣反應(yīng)”:應(yīng)用藥物后飲用含酒精的飲品導(dǎo)致體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)。,第二節(jié) 藥物在肝臟內(nèi)的代謝,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,藥物代謝異常所致肝損害,免疫介導(dǎo)所致肝損害,直接毒性作用干擾細(xì)胞代謝間接毒性作用,藥 物及 其代 謝產(chǎn) 物的直 接 毒 性,肝細(xì)胞膜及 細(xì)胞骨架被破壞,核酸 轉(zhuǎn)化和突變,肝細(xì)胞壞死,可預(yù)測(cè)、與劑量、療程有關(guān),特點(diǎn),直 接 毒 性 作 用,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,肝毒性,撲熱息痛,葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸結(jié)合物,排出體外,90,10,藥酶細(xì)胞色素p450,乙酰對(duì)苯醌,GSH,催化,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶,結(jié)合物,無毒,2g/日安全,請(qǐng)見下頁,服用過多,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,服用過多,谷胱甘肽耗竭,肝細(xì)胞死亡,一般情況,特殊情況,一次服用10g,致,大范圍肝組織壞死甚至肝衰竭,一次服用6g,一次大量或經(jīng)常飲酒,嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良,致,谷胱甘肽嚴(yán)重不足,忌用撲熱息痛,乙酰對(duì)苯醌與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,異煙肼的代謝及肝毒性機(jī)制,異煙肼與利福平合用增加肝毒性!,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,干擾細(xì)胞代謝的某些環(huán)節(jié):如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過程造成肝功能降低,如氟甲酰胺:可抑制線粒體呼吸和影響三磷酸苷生成而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,干 擾 細(xì) 胞 代 謝,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,有酶誘導(dǎo)劑作用的藥物可加速藥物本身及其他藥物的代謝產(chǎn)生更多毒性產(chǎn)物而損害肝細(xì)胞,有酶抑制劑作用的藥物可提高其他藥物的濃度,增加其毒性或使藥物在肝內(nèi)蓄積造成肝損害,間 接 毒 性 作 用,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,免疫介導(dǎo)所致肝損害,機(jī)制,藥物及其代謝產(chǎn)物引起 過敏反應(yīng),通過細(xì)胞免疫或體液免疫,造成肝細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷,損害肝功能,甚至造成重癥肝炎。,非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥在體的中間代謝產(chǎn)物可與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合,獲得內(nèi)抗原性,通過變態(tài)反應(yīng)機(jī)制而導(dǎo)致肝組織損傷。,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,不可預(yù)測(cè)性; 僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)的人; 與藥物劑量和療程無關(guān);具有免疫異常表現(xiàn);可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,特點(diǎn),第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,典型藥物性肝炎氟烷肝炎 : 1.可為輕度肝損,也可為暴發(fā)性肝炎; 2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后,首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損; 3.女性和過度肥胖者易發(fā); 4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合,包括細(xì)胞色素P450 2E1、GRP94等;,P4501E1,CF3COCl,與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中含賴氨酸殘基的-氨基多肽結(jié)合形成抗原,刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體,造成免疫性肝細(xì)胞損傷。,第三節(jié) 藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制,臨床特點(diǎn),潛伏期,臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查,不同肝損害特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn),第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),潛伏期,2周內(nèi)發(fā)病者占5070%;8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)8090%;3個(gè)月以上發(fā)病者很少。,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),發(fā)熱,約5775%的患者用藥后723天(平均14天)出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱 。,消化道癥狀(約60%);皮膚瘙癢(約3565%);黃疸(約2560%);皮疹(約3045%)。,臨床特點(diǎn),第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),實(shí)驗(yàn)室檢查,以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn); 其次是血清膽紅素、-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、血清膽汁酸濃度增加,血漿白蛋白減少,尿三膽(+)等。 血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加,后者增加10%以上者約占1530%。,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),急性肝損害,慢性肝損害,瘀膽性肝炎,中毒性肝損害,免疫介導(dǎo)性肝損害,不同肝損害特點(diǎn),第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),急性肝損害,臨床表現(xiàn): 乏力、嘔惡、食欲不振、 黃疸、瘙癢、發(fā)熱、皮疹等, 重者可表現(xiàn)急性肝衰竭特征, 包括深度黃疸、出血傾向、 腹水、昏迷、死亡。,理化檢查:ALT、AST、AKP升高,膽紅素升高;自身抗體()、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多等。,異煙肼、苯妥英納、氟烷四環(huán)素、解熱鎮(zhèn)痛藥等,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),慢性肝損害,一般有長(zhǎng)期服藥史,臨床表現(xiàn):與慢性肝炎相似,鑒別:自身免疫性肝炎,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),瘀膽性肝炎,氯丙醇、激素類、鎮(zhèn)靜藥 抗精神病、抗甲狀腺藥 抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等,黃疸、瘙癢、發(fā)熱、 高膽固醇血癥、 皮膚黃瘤、膽管硬化、 膽汁性肝硬化 。,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),中毒性肝損害,劑量依賴、可預(yù)測(cè),潛伏期:數(shù)天至數(shù)月,臨床表現(xiàn): 多為肝細(xì)胞損傷特點(diǎn)。,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),免疫介導(dǎo)性肝損害,無劑量依賴不可預(yù)測(cè)與體質(zhì)有關(guān),特點(diǎn):,50以上潛伏期:14周,數(shù)天至數(shù)月,發(fā)熱、黃疸、 瘙癢、皮疹;外周血象嗜酸性粒細(xì)胞增多,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn)1,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn)2,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn)3,常見肝損害藥物及特點(diǎn)4,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn)5,第四節(jié) 藥物性肝損害臨床特點(diǎn),常見肝損害藥物及特點(diǎn)6,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,預(yù) 防,用藥前應(yīng)慎重 選擇, 抗生素類、抗腫瘤類及解熱鎮(zhèn)痛劑 , 引起過敏的可能性較大; 新藥特別是化學(xué)合成劑 ,未經(jīng)長(zhǎng)期驗(yàn)證的 , 要防止“試試看”的錯(cuò)誤做法; 用藥量偏大及長(zhǎng)期應(yīng)用 , 肝損害機(jī)遇較多 ,也不能大意; 用藥品種宜少而精; 聯(lián)合用藥,應(yīng)警惕藥物間的代謝產(chǎn)物 , 形成新的肝毒性物質(zhì)。,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,用藥時(shí)應(yīng)避開不利 情況,空腹或饑餓,營(yíng)養(yǎng)缺乏, 嗜酒或醉酒之后等服藥。 避免巴比妥或冬眠靈類藥物同服, 或異煙肼與利血平同服。 兒童或年齡在55歲以上者 藥物對(duì)肝臟毒性增加,慎用。 對(duì)已患有肝病的病人及肝功能不正常 者,更應(yīng)慎重:如降糖藥的應(yīng)用。,預(yù) 防,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,預(yù) 防,利用藥物代謝的互相作用,半胱氨酸可減輕撲熱息痛的毒性; 對(duì)氨基水楊酸能減輕或防止異煙肼對(duì) 肝的損害; 皮質(zhì)激素類能防止大多數(shù)藥物性肝損害; 含硫氫基藥物能防止藥物性肝損害。,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,服藥后定期復(fù)查早期發(fā)現(xiàn),慎重,預(yù) 防,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,治 療,立即停藥 促進(jìn)體內(nèi)藥物清除:催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附 支持治療:臥床休息、高蛋白、高糖,維持水、電解質(zhì)平衡 保肝退黃:靜滴維生素C,茵梔黃,甘草甜素 解毒劑:谷胱甘肽、硫普羅寧、多稀磷脂酰膽堿、乙酰半胱氨酸等藥物。 激素治療:Dex、強(qiáng)的松。 特殊解毒劑;撲熱息痛引起肝壞死,可用N-乙酸半胱氨酸解毒;煙肼引起的藥物肝炎,可用大劑量的維生素B6;淤膽型肝炎可用熊去氧膽酸。,第五節(jié) 藥物性肝損害的防治,常見藥物性肝損害中藥,土三七,10%土三七注射液對(duì)血小板超微結(jié)構(gòu)的影響與凝血酶類似,菊三七堿有抗瘧作用。長(zhǎng)期服用單味處方會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷。,常見藥物性肝損害中藥,主要功效:養(yǎng)血滋陰;潤(rùn)腸通便;截瘧;祛風(fēng);解毒。主血虛頭昏目眩;心悸;失眠;肝腎陰虛之腰膝酸軟;須發(fā)早白;鳴;遺精;腸燥便秘;久瘧體虛;風(fēng)疹瘙癢;瘡癰;瘰疬;痔瘡。需炮制減小毒性。,何首烏,常見藥物性肝損害中藥,主治功能:除濕熱,清肝火,止痛,殺蟲。治熱厥心痛,脅痛,疝痛,蟲積腹痛。 毒性的主要成分是川楝素,苦楝萜酮內(nèi)酯等,對(duì)胃腸道有刺激作用,對(duì)肝臟有損害,會(huì)阻斷神經(jīng)肌肉接頭的正常傳遞功能,還會(huì)造成急性循環(huán)衰竭和中樞性呼吸衰竭而死亡,所以要嚴(yán)格控制用量。,川楝,Thank You!,- 1.請(qǐng)仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對(duì)于不預(yù)覽、不比對(duì)內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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