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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,缺血-再灌注,(gunzh),損傷,Ischemia-reperfusion injury,I/R I,第一頁，共四十九頁。,目 錄,一、概 論*,二、缺血-再灌注損傷的機制,(jzh),*,自由基（free radical）,鈣超載（calcium overload）,
2、白細胞（leukocyte）,無復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon）,三、心臟I/R I（MIRI）的主要表現(xiàn),四、缺血-再灌注損傷防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),第二頁，共四十九頁。,缺血-再灌注,(gunzh),損傷,(,Ischemia-reperfusion injury,I/R I):,給缺血組織恢復(fù),(huf,),血液灌流，部分動物或患者缺血區(qū)的細胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞,反而,比永久性缺血區(qū),更為嚴重,的反?，F(xiàn)象。,其反?，F(xiàn)象,(fn chn xin xin),包括：,氧反常,、,鈣反常,、,pH反常,等。,缺血性損傷,（ischemic injury）,組織供血量性減少
3、細胞損傷,一、概 論,第三頁，共四十九頁。,氧反常,(fnchng),：,鈣反常：,PH反常：,缺血-再灌注損傷，兩者是獨立而又相互聯(lián)系的病理過程，再灌注損傷實質(zhì)上是將在缺血損傷期處于可逆損傷的細胞,(xbo),經(jīng)恢復(fù)血流轉(zhuǎn)化為不可逆損傷。,第四頁，共四十九頁。,血管,(xugun),壞死,(hui s),組織,瀕危,(bnwi),組織,正常組織,缺血-再灌注損傷示意圖,第五頁，共四十九頁。,缺血再灌注損傷的,普遍性,：,不同種屬、各種組織器官都可發(fā)生,(fshng),再灌注損傷。,1960年，Jenning提出心臟I/R I(MIRI),1968至今：相繼提出腦、腎、肺、腸、皮膚I/R I,
4、臨床現(xiàn)象:bypass surgery(搭橋手術(shù)),shock treatment（休克治療）,organ transplantation(器官移植),thrombolysis（溶栓療法）,第六頁，共四十九頁。,I/R I 的原因,(yunyn),和條件,缺血時間：,缺血2040min再灌注為可逆性損傷期；,缺血4060min后再灌注為不可逆損傷期。,側(cè)支循環(huán)：,缺血后不易形成,(xngchng),側(cè)支循環(huán)的組織,再灌注條件:,Ca,2+,、Na,+,濃度高,需氧程度：,對氧需求高的組織,原因:,循環(huán)障礙后恢復(fù)血流-休克,(xik),組織器官缺血恢復(fù)血流-冠脈痙攣緩解、,斷肢再植、器官移植、心
5、臟體外循環(huán)后恢復(fù)血流,血管再通-溶栓療法、動脈搭橋術(shù),影響因素,:以下條件,更易,發(fā)生,I/R I,第七頁，共四十九頁。,二、缺血-再灌注,(gunzh),損傷的機制,自由基（free radical）,鈣超載（calcium overload）,白細胞（leukocyte）,第八頁，共四十九頁。,（一）自由基的作用,(zuyng),1,.自由基的概念和代謝,2,.再灌注時氧自由基生成增多的機制,(jzh),3,.自由基介導(dǎo)缺血再灌注損傷,機 制,第九頁，共四十九頁。,1）自由基（free radical)的概念,(ginin),和類型,H,O,H,H,+,+O H,H,+O H,自由基：,外
6、層,(wi cn),電子軌道,有單個不配對電子,的原子、,原子團和分子的總稱。又稱游離基。,1.自由基的概念,(ginin),和代謝,第十頁，共四十九頁。,活性氧（reactive oxygen species ROS）：,由氧自由基（,O,2,OH,）,、,H,2,O,2,和,O,2,組成,(z chn),-,脂性自由基,：,是氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后,生成的中間代謝,(dixi),產(chǎn)物，,氧自由基,：,由氧誘發(fā),(yuf),的自由基，屬,非脂性自由基,。,超氧陰離子自由基,O,2,，羥自由基OH,-,一氧化氮（NO）：,弱氧化劑，是一種氣體自由基。,第十一頁，共四十九頁。,自由基和
7、離子不同，前者是具有,(jyu),共價鍵的化合物發(fā)生均裂的產(chǎn)物，后者則是異裂的產(chǎn)物。,自由基在體內(nèi)存在的時間短（平均壽命僅1ms），,化學(xué)性質(zhì)極其活潑，易和其他物質(zhì)反應(yīng),(fnyng),形成新的自,由基，呈現(xiàn),自由基的連鎖反應(yīng),；易于失去電子和奪,取電子，特別是氧化作用很強，具有強烈的引發(fā),脂,質(zhì)過氧化,作用。,第十二頁，共四十九頁。,生理情況下，約有2-4的自由基產(chǎn)生。它們可經(jīng)細胞內(nèi),超氧化物歧化酶(SOD),、,谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX),、,過氧化氫,(u yn hu qn),酶(CAT),等抗氧化酶及時清除，對機體并無有害影響。,病理情況下，活性氧可引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞損傷甚
8、至死亡。,第十三頁，共四十九頁。,2）自由基的代謝,(dixi),O,2,O,2,H,2,O,2,OH 2H,2,O,e,-,e,-,+2H,+,e,-,+H,+,e,-,+H,+,O,2,的產(chǎn)生途徑,(tjng),：,生理調(diào)節(jié)下，約1-2的氧接受一個電子生成,O,2,。,Hb、肌紅蛋白、兒茶酚胺、酶等氧化;,毒物作用于細胞，電離輻射等。,第十四頁，共四十九頁。,H,2,O,2,的生成途徑,(tjng),：,O,2,歧化反應(yīng)：,SOD,O,2,O,2,2,H,+,H,2,O,2,O,2,第十五頁，共四十九頁。,O,2,H,2,O,2,Fe,3+,Cu,2+,O,2,OH,OH,Fenton,反
9、應(yīng),(fnyng),OH,的生成途徑,(tjng),：,OH,是最活躍最強力的自由基。,第十六頁，共四十九頁。,2.再灌注時氧自由基生成增多,(zn du),的機制,黃嘌呤氧化酶形成增多：,血管,(xugun),內(nèi)皮細胞源性,黃嘌呤脫氫酶（XD）氧化酶（XO）系統(tǒng),第十七頁，共四十九頁。,中性粒細胞-呼吸,(hx),爆發(fā)：白細胞源性,再灌注時中性粒細胞被激活，耗氧量增加，產(chǎn)生,呼吸爆發(fā),，所攝氧絕大部分（70-90%）經(jīng)磷酸,(ln sun),戊糖,旁路產(chǎn)生氧自由基。,O,2,O,2,一般認為，XO源性自由基生成增加,(zngji),是原發(fā)性的，而中性粒細胞源性自由基增加,(zngji),則是
10、繼發(fā)性的。,e,-,第十八頁，共四十九頁。,線粒體-單電子還原,(hun yun),增多：,ATP,、,Ca,2+,超載,(chozi),、細胞色素氧化酶功能障礙,O,2,O,2,e,-,-,兒茶酚胺自氧化,(ynghu),增強：,單胺氧化酶,腎上腺素 腎上腺素紅,O,2,第十九頁，共四十九頁。,3.自由基介導(dǎo)缺血-再灌注,(gunzh),損傷,1）生物膜脂質(zhì)過氧化,再灌注,(gunzh),時形成大量自由基，尤其,OH,，可引發(fā)生物膜多價不飽和脂肪酸均裂，形成脂性自由基，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化,生物膜多價不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì),，使膜脂質(zhì)微環(huán)境改變，導(dǎo)致：,膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋白功能抑制,線粒體膜脂質(zhì)過氧化
11、,其它生物活性物質(zhì)的形成,第二十頁，共四十九頁。,誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,(chnshng),ROS激活PLA,2,促進自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化,產(chǎn)生,PGs、TXA,2,、LT等,高度生物活性物質(zhì),促進血栓形成，加重再灌注,(gunzh),損傷！,ROS,激活轉(zhuǎn)錄因子,(ynz),NF-kB,白細胞-內(nèi)皮細胞粘附,第二十一頁，共四十九頁。,2）蛋白質(zhì)變性和酶活性降低,自由基,細胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶的活性中心的,巰基氧化,，形成二硫鍵，引起蛋白質(zhì)分子,變性、聚合、降解甚至,肽鏈斷裂。,丙二醛,（重要的交聯(lián)因子）,胞漿蛋白和膜蛋白及某些酶交聯(lián),成,二聚體，導(dǎo)致蛋白質(zhì)（酶）變性和功能,(gngnng),喪失。大
12、分子物質(zhì)交聯(lián)后沉積在細胞內(nèi)，呈褐色，與老年斑有關(guān)。,第二十二頁，共四十九頁。,第二十三頁，共四十九頁。,3）DNA斷裂和染色體畸變,自由基對細胞的毒性作用和損傷細胞基質(zhì)，主要表現(xiàn)為染色體畸變、核酸堿基改變或DNA斷裂。80為,OH,所致。,使核酸分子的完整性破壞，導(dǎo)致染色體畸變，發(fā)生遺傳,(ychun),突變或細胞死亡。,線粒體DNA損傷,：誘導(dǎo)細胞凋亡。,第二十四頁，共四十九頁。,（二）細胞,(xbo),內(nèi)鈣超載 （Calcium overload）,有人認為I/R I的可逆期損傷主要與氧自由基損傷有關(guān)，而不可逆損傷則與鈣超載有關(guān)。鈣反常、PH反常、氧反常細胞內(nèi),Ca,2+,濃度均有增加,(
13、zngji),。,鈣超載,：,各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。,機 制,第二十五頁，共四十九頁。,1.細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),2.再灌注時細胞內(nèi)鈣超載的機制,3.鈣超載引起,(ynq),再灌注損傷的機制,第二十六頁，共四十九頁。,1.細胞,(xbo),內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),Ca,2+,進入胞液的途徑：,是順濃度梯度的被動過程,細胞膜鈣通道,細胞,(xbo),內(nèi)鈣庫釋放通道,Ca,2+,離開胞質(zhì)的途徑：,是逆濃度梯度、耗能的主動過程,鈣泵：存在于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜上,Na,+,/,Ca,2+,交換：,第二十七頁，共四十九頁。,Na,+,-Ca,2+,交換異常：,
14、細胞內(nèi)高Na,+,對 Na,+,Ca,2+,交換蛋白的直接激活,細胞內(nèi)高H,+,對 Na,+,Ca,2+,交換蛋白的間接激活,缺血時：細胞內(nèi)Na,+,，細胞內(nèi)酸中毒 H,+,再灌注時：能量和PH恢復(fù)，細胞內(nèi)外PH梯度,(t d),差激活,H,+,-Na,+,交換，細胞內(nèi)Na,+,激活Na,+,-Ca,2+,交換蛋白細胞外,Ca,2+,大量內(nèi)流。,2.再灌注,(gunzh),時細胞內(nèi)鈣超載的機制,第二十八頁，共四十九頁。,H,+,3Na,+,ischemia,reperfusion,Na,+,Ca,2+,Increased Na,+,-Ca,2+,exchange,第二十九頁，共四十九頁。,缺血
15、、再灌注,(gunzh),時，內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增多,：,-受體,：激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)導(dǎo),通路，促進磷脂酰肌醇（PIP,2,)分解，,IP,3,肌漿網(wǎng)釋放Ca,2+,甘油二酯,蛋白激酶C（PKC）,刺激 H,+,-Na,+,交換，,進而Na,+,-Ca,2+,交換，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載,-受體,：通過激活腺苷酸環(huán)化酶，使受體操縱性鈣通,道和膜電壓依賴性L-型鈣通道開放，引起,(ynq),Ca,2+,內(nèi)流增加。,蛋白激酶C活化對Na+Ca2+交換蛋白的間接,(jin ji),激活,第三十頁，共四十九頁。,第三十一頁，共四十九頁。,生物膜損傷：,細胞膜損傷,：,缺血或無鈣液灌流
16、時,細胞外板與糖被表面,分離,；,再灌注時磷脂酶,激活,降解,(jin ji),膜磷脂,再灌注時氧自由基細胞膜脂質(zhì)過氧化。,線粒體及肌漿網(wǎng)損傷,鈣泵功能,線粒體膜損傷氧化磷酸化障礙,(zhng i),ATP生成,鈣泵功能,線粒體及肌漿網(wǎng)攝取鈣降低胞漿內(nèi)游離鈣增多。,第三十二頁，共四十九頁。,3.鈣超載引起再灌注,(gunzh),損傷的機制,第三十三頁，共四十九頁。,Na,+,-Ca,2+,交換,Ca,2+,超載的主要后果,Ca,2+,超載,線粒體沉積,激活磷脂酶,ATP水解酶,核酸內(nèi)切酶,激活各種,Ca,2+,依賴通路,線粒體,功能障礙,產(chǎn)能,耗能,肌原纖維過度收縮,激活,蛋白水解酶,自由基,膜磷脂降解,PGs、TXA,2,細胞變性壞死,再灌注性心律失常,XD,XO,一過性內(nèi)向離子流,肌肉攣縮、,斷裂，,細胞骨架,破壞,血栓形成,生物膜損傷,加重酸中毒,細胞凋亡,第三十四頁，共四十九頁。,（三）白細胞的作用,(zuyng),（leukocyte）,1.再灌注時白細胞聚集、激活機理：,趨化因子生成增多：,細胞膜磷脂,(ln zh),降解白三烯、PAF、補體、激肽。,白細胞本身釋放炎癥介質(zhì)
2022年醫(yī)學(xué)專題—缺血再灌注損傷
