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3、vel,Eighth Outline Level,Ninth Outline Level,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,抗真菌藥物的分類介紹和指南解讀,2012,年,CLSI,中心收集了全球,72,家醫(yī)院共,1717,株真菌，對真菌感染的病原學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析，證實(shí)念珠菌、曲霉仍然是目前臨床最為常見的致病真菌。,念珠,菌與曲霉是最,常見的致病真菌,Int J Antimicrob,Agents.2014,Oct;44(4):320-6,普通病房,血液惡性腫瘤,造血干細(xì)胞移植,HIV,新生兒監(jiān)護(hù)病房,實(shí)體器官移植,實(shí)體腫瘤,外科,(,非移植,)
4、,合計(jì),(n=3,640),(n=1,010),(n=377),(n=263),(n=54),(n=886),(n=863),(n=1,906),(n=6031),念珠菌屬,81.7,42.6,31.6,32.7,96.3,57.2,89.2,91.2,75,隱球菌屬,4.0,2.1,0.0,48.7,0.0,6.4,1.6,1.0,4.5,其它酵母菌,*,1.2,3.3,2.7,3.4,0.0,1.0,1.2,0.8,1.4,曲霉菌屬,8.3,33.8,50.7,4.9,1.9,26.0,4.9,3.4,12.3,接合菌,1.1,5.2,6.4,1.1,1.9,1.7,0.0,0.6,1.4
5、,其它霉菌,*,1.6,7.6,6.4,1.5,0.0,4.7,1.3,1.5,2.7,地方性真菌,1.9,1.2,0.5,1.6,0.0,2.6,0.8,0.7,1.6,2004-2008,年間美國醫(yī)院內(nèi),IFI,病原體的,分布,(%),*其它酵母包括,6,例馬拉色菌屬，,26,例肺孢子菌，,12,例紅酵母，,21,例啤酒酵母和,6,例毛孢子菌,*其它霉菌包括,2,例支頂孢菌,9,例交鏈孢霉,3,例雙極孢菌，,53,例鐮刀霉，,10,例擬青霉菌,13,例賽多孢子菌，,6,例足分枝霉菌和,1,例白色簇孢霉,Pfaller,MA,Critical Reviews in Microbiology,
6、2010;36(1):153,念珠,菌與曲霉是最,常見的致病真菌,系統(tǒng)性抗真菌藥物研發(fā)時(shí)間表,阿尼,芬凈,米卡芬凈,泊沙康唑,1950,1960,1970,1980,1990 2000,兩性霉素,B,氟,胞嘧啶,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,脂質(zhì)體兩性霉素,B,卡泊芬凈,伏立康唑,伊曲康唑,脂質(zhì)體兩性霉素,B,伏立康唑,卡泊,芬凈,米卡,芬凈,多烯類,唑類,棘白菌素,兩性霉素,B,系統(tǒng)性抗真菌藥：中國,氟康唑,泊沙,康唑,隨才器使，相得益彰,尺有所短，寸有所長,Outline,作用機(jī)制,流調(diào)和藥物敏感性,PKPD,安全性,指南回顧,真菌細(xì)胞壁,雙層磷脂膜,麥角固醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白
7、,-(1,3)-葡聚糖,GS,卡泊芬凈,抑制葡聚糖,合成酶合成，影響,細(xì)胞壁合成,唑,類,羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇,:,氟康唑,伏立康唑等,多烯類,與固醇結(jié)合,:,兩性霉素,B,兩性霉素,B,脂質(zhì)體,抗真菌藥物的作用機(jī)制,細(xì)胞壁,細(xì)胞膜,細(xì)胞核,抗真菌藥物分類：殺菌劑,or,抑菌劑,抗真菌藥物,抗真菌效果,念珠菌,曲霉,AmB,殺菌劑,唑類,抑菌劑,伏立康唑,抑菌劑,殺菌劑？,棘白菌素,殺菌劑,抑菌劑,Expert,Opin.Pharmacother.,2008;9(6,):927-935,.,對于曲霉，有些研究顯示伏立康唑有殺菌效果，有些研究則顯示是抑菌效果。,9,電鏡照
8、片：白色念珠菌暴露于,(A),對照；,(B),卡泊芬凈，濃度,=80%MIC,；,(C),卡泊芬凈，濃度,=100%MIC,。比例尺為,1 mm,Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999,；,33:7580,體外試驗(yàn)顯示卡泊芬凈對念珠菌的殺傷作用,A,B,C,Outline,作用機(jī)制,流調(diào)和藥物敏感性,PKPD,安全性,指南回顧,CHIF-Net,：,2009,年,-2010,年，中國,12,家醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室（,ICU,標(biāo)本,占,34.3,%,），全身各部位標(biāo)本,814,株酵母菌（血液標(biāo)本,42.9,%,）,China-scan,：,2009.11.1-,2011.4.
9、30,，全國,63,家醫(yī)院，,67,個(gè),ICU,，侵襲性念珠菌感染 30,6,例，,95%,患者以念珠菌血癥為,唯一診斷依據(jù),J,.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952,J Antimicrob Chemother.,2014;69(1,):162-7,非白念珠菌比例升高（中國）,CHIF-Net,（,2009-2010,）：,CHIF-Net,（,2009-2012,）：,JAC,.,2015,;70(3,):802-10,中國常見抗真菌藥物對念珠菌敏感性,Chifnet,結(jié)論,中國侵襲性念珠菌病，特別是念珠菌血癥，非白念已經(jīng)超過白念，其中近平滑念珠菌與熱帶念珠菌是
10、最主要的非白念。,從整體藥敏數(shù)據(jù)看，,氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫拿舾行韵陆?，不再適合用作念珠菌感染經(jīng)驗(yàn)性用藥。,從藥,敏數(shù)據(jù),看，棘白菌素對白念和非白念的敏感性非常好，在,ICU,或非白念患者可選擇,棘白菌,素類藥物作為臨床的一線用藥。,曲霉病,患者中,實(shí)體腫瘤,比例遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)高危因素患者,依據(jù),EORTC,診斷,標(biāo)準(zhǔn),Journal of Infection,2012,65,453-464,Clin Microbiol Infect 2011;17:18821889,Clinical Infectious Diseases 2001;32:35866,16,常見抗真菌藥物對曲霉菌的敏感性,Chin
11、ese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709,黃曲霉,煙曲霉,黑曲霉,土曲霉,構(gòu)巢曲霉,曲霉體外藥敏：國內(nèi)數(shù)據(jù),國內(nèi),8,家醫(yī)院檢驗(yàn)科歷時(shí),3,年，收集,107,株曲霉，由協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)一采用,Etest,方法進(jìn)行藥敏檢測,Outline,作用機(jī)制,流調(diào)和藥物敏感性,PKPD,安全性,指南推薦,參數(shù),泊沙康唑,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,生物利用度,受食物影響,90%,50-75%,95%,蛋白結(jié)合率,98%,11%,99%,58%,Vd/F(L/kg),7-25,0.7-0.8,11,4.6,T,max,(h),3-6,2-4,4-5,1-2,CL(L/h
12、/kg),0.25-0.5,0.014,0.2-0.4,0.2-0.5,代謝,肝：葡萄糖苷,醛,酸化,肝：,11%,代謝,肝：,CYP3A4,肝：,CYP2C19,，,2C9,，,3A4,T,1/2,(h),15-35,22-31,35-64,6-24,（變化的）,排泄途徑,1%,原形從尿中排出,66%,原形從糞便中排出,80%,原形從尿中排出,肝,1%,原形從尿中排出,肝,90%,50-75%,95%,蛋白結(jié)合率,98%,11%,99%,58%,Vd/F(L/kg),7-25,0.7-0.8,11,4.6,T,max,(h),3-6,2-4,4-5,1-2,CL(L/h/kg),0.25-0
13、.5,0.014,0.2-0.4,0.2-0.5,代謝,肝：葡萄糖苷,醛,酸化,肝：,11%,代謝,肝：,CYP3A4,肝：,CYP2C19,，,2C9,，,3A4,T,1/2,(h),15-35,22-31,35-64,6-24,（變化的）,排泄途徑,1%,原形從尿中排出,66%,原形從糞便中排出,80%,原形從尿中排出,肝,1%,原形從尿中排出,肝,2%,原形從尿中排出,三唑類藥物的,藥代動(dòng)力學(xué),T,1/2,：排泄半衰期；,Vd/F,：口服后的表觀分布容積；,CL,：表觀總清除率,1.Li,Y,Theuretzbacher U,Clancy CJ,et al.,Clin,Pharmacok
14、inet.2010;49(6):379-96.,棘白菌素,PKPD,特點(diǎn),卡泊芬凈,阿尼芬凈,米卡芬凈,蛋白結(jié)合率,(%),97,99,99.8,是否,CYP3A,底物,否,否,CYP3A,底物，屬于弱抑制劑，,不是主要的代謝途徑,代謝,肝代謝，通過水解和,N-,乙?；x,發(fā)生自發(fā)的非肝臟化學(xué)退變,非肝臟化學(xué)退變,肝臟代謝，通過芳香基硫酸酯酶及鄰苯二酚,-o-,甲基轉(zhuǎn)移酶的作用,清除,/,排泄,*,尿,41%,糞,34%,尿,4g,可引起腎功能不可逆的損害。,肌酐清除率,50ml/min,，,劑量減半*,肌酐清除率,30ml/min,時(shí)，不推薦靜脈給藥*,肌酐清除率,50ml/min,時(shí)，不
15、推薦靜脈給藥,無需調(diào)整劑量,氟康唑中國說明書 美國說明書,伏立康唑中國說明書,伊曲康唑美國說明書,泊沙康唑美國說明書,Outline,作用機(jī)制,藥物敏感性,PKPD,安全性,指南回顧,抗真菌藥物的常見不良反應(yīng),Mayo Clin Proc,.2011;86(8):805-817,肝臟,腎臟,中樞神經(jīng)系統(tǒng),視覺,皮膚,胃腸道,心臟,輸液相關(guān)反應(yīng),骨髓抑制,抗真菌藥物安全性的薈萃分析,Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010,;54:2409-19,一項(xiàng),系統(tǒng)回顧,/,薈萃,分析,39 RCTs,，,8745,名患者,評估,抗真菌藥物耐受性,和肝
16、臟毒性,研究結(jié)果：,由于不良反應(yīng)終止治療的比例,Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19,13.4%,18.8%,2.2%,9.5%,8.4%,3.8%,3.6%,唑類,棘白菌素類,研究結(jié)果：,由于肝酶升高而終止治療比例,Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19,0.4%,1.5%,0.7%,NA,0.8%,0.2%,2.7%,唑類,棘白菌素類,NA:,無數(shù)據(jù),棘白菌素,安全性,米卡芬凈上市后安全性調(diào)查,(2002.12-2005.11,日本）,卡泊,芬凈,15,年臨床研究安全性回顧,(1995-2010,全球）,共調(diào)查,1074,例使用米卡芬凈的患者。,共囊括,1951,例參與卡泊芬凈臨床研究的患者。,A.L.Ngai et al.,Int,J Antimicrob Agents(2011,),Tomoko Hanadate J,Infect Chemother(2011)17:622632,黑,框警告：,米卡芬凈歐盟,說明書黑框警告,在
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