《抗凝藥物在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用ppt參考課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《抗凝藥物在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用ppt參考課件（41頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。
1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),2020/3/5,抗凝藥物在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用,1,2020/3/5,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（,recurrent spontaneous abortion,RSA,）的定義，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)是,2,次或,2,次以上妊娠失敗,英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（,Royal College of Obstetricians a Gynaecologists,RCOG,）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生,3,次或,3,次以上并于妊娠,24,周前的胎兒丟失；,我國(guó)通常將,3,次或,3,次以上在妊娠,28,周之前的胎兒丟失稱
2、為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生,2,次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與,3,次者相近。,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí),中華婦產(chǎn)科雜志,2016,年,1,月第,51,卷第,1,期第,3-9,頁(yè),2,RSA,的病因,主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)（,pre-thrombotic state,，,PTS,）、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。,3,血栓前狀態(tài),PTS,定義為多種因素導(dǎo)致的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或者障礙的病理過(guò)程，這些血液學(xué)的改變?nèi)菀滓鹧ㄐ纬?。因,持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加稱為血栓前狀態(tài)又稱為易栓癥。,
3、4,這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導(dǎo)致胎盤發(fā)生微血栓，形成胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)。妊娠期發(fā)生血栓前狀態(tài)的患者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（,RSA,）發(fā)生率很高。,5,PTS,分類,PTS,包括遺傳性和獲得性兩種類型。,遺傳性主要指抗磷脂綜合征（,APS,）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。,6,獲得性,PTS,主要包括蛋白,S,（,PS,）缺陷癥、蛋白,C,（,PC,）缺陷癥、抗凝血酶（,AT-,）缺陷、,FV Leiden,突變、凝血酶原,G20210A,變異、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基
4、四氧葉酸還原酶基因突變等。,7,抗磷脂綜合征,(APS),APS是一種炎癥性自身免疫病，血清中存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）。APS包括原發(fā)性抗磷脂綜合征（PAPS）和繼發(fā)性抗磷脂綜合征（SAPS）兩種。目前PAPS的具體原因尚不明確，SAPS多見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。,8,APS的診斷,必須至少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：血管栓塞：任何器官或組織發(fā)生1次及以上動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓；病理妊娠：3次或以上妊娠10周之前的流產(chǎn)；1次或以上妊娠10周之后的流產(chǎn)；1次或以上妊娠34周前的胎盤功能不全所致的不良妊娠結(jié)局，并應(yīng)排除母親激素及解
5、剖結(jié)構(gòu)異常和夫妻雙方染色體異常；以及至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：至少連續(xù)2次及至少間隔12周檢測(cè)發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA）陽(yáng)性，或者抗心磷脂抗體（ACA）或抗2糖蛋白1抗體（抗2GP1抗體）滴度第99 百分位數(shù)。另外，目前有專家提出非典型產(chǎn)科APS的概念：（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)APL陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)不典型（如2次妊娠10周之前的原因不明自然流產(chǎn)；3次或以上非連續(xù)原因不明的自然流產(chǎn)）。（2）有典型APS臨床表現(xiàn)，但 APL間歇性陽(yáng)性者。（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)APL不能達(dá)到中高滴度陽(yáng)性（第 99 百分位數(shù)），僅有低滴度陽(yáng)性（第 9599 百分位數(shù)）。,9,抗凝藥物在,RSA,治療中的應(yīng)用,根據(jù)不同,RSA,的病因有針
6、對(duì)性的治療方法，目前較為公認(rèn)血栓前狀態(tài)和自身免疫異常所致的,RSA,使用抗凝治療能明顯改善妊娠結(jié)局。,10,目前研究認(rèn)為，,PTS,相關(guān),RSA,實(shí)施抗凝治療確鑿有效，較為公認(rèn)的抗凝治療方案是單獨(dú)使用,LMWH,或者,LMWH,聯(lián)合阿司匹林用藥。部分學(xué)者卻認(rèn)為單獨(dú)使用,LMWH,可以改善獲得性,PTS,所致的,RSA,，不建議,LMWH,與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，認(rèn)為阿司匹林并不能降低胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)。,11,而遺傳性,PTS,抗凝治療也有效，但循證依據(jù)并不太充分。最近兩項(xiàng),Meta,分析認(rèn)為，針對(duì)遺傳性,PTS,患者單獨(dú)使用阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合,LMWH,的妊娠結(jié)局無(wú)差異，不支持增加使用,LMWH
7、,，,LMWH,并不能改善遺傳性,PTS,患者的妊娠結(jié)局。因此，需要根據(jù),PTS,的具體原因合理選擇抗凝藥物,。,12,抗血小板藥物,阿司匹林,0.05-0.1g/d,；或波立維,75mg/d,；或磺吡酮,0.2,、,tid,；或雙嘧達(dá)莫,25-50mg,，,tid,；或噻氯匹定,0.25,，每日,1-2,次。以上藥物單獨(dú)使用或與阿司匹林聯(lián)合使用。,13,孕期阿司匹林的安全性,Jhon,等綜合了有關(guān)報(bào)道，列出孕期長(zhǎng)期使用阿司匹林可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。包括（一）母體方面：使妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，增加產(chǎn)前、產(chǎn)后出血。（二）胎兒方面：,1,胎兒畸形。動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉。,3.,羊水過(guò)少。（三）新生兒方面：包括心室內(nèi)
8、出血、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，新生兒出血性疾病包括新生兒紫斑、結(jié)膜下出血等。但這些報(bào)道多為回顧性調(diào)查或個(gè)例報(bào)道，有的長(zhǎng)期量,300mg/,天。,14,目前，孕期使用阿司匹林對(duì)胎兒是否安全性尚不明確，可考慮孕前使用小劑量阿司匹林，推薦劑量為,50,75 mg/d,。每日最大劑量小于,150mg/d,。,另外，針對(duì)獲得性高同型半胱氨酸血癥患者，補(bǔ)充葉酸、維生素,B12,獲得一定效果，但確切療效仍需探討。,15,低分子肝素,目前國(guó)際認(rèn)為,LMWH,使用劑量應(yīng)根據(jù)具體情況不同選擇預(yù)防量或者治療量。一般認(rèn)為,RSA,治療時(shí)，如果患者無(wú)近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史，宜選擇預(yù)防量；但患者近期有血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史
9、，推薦選擇治療量。,16,預(yù)防性用藥,：排卵后即開(kāi)始低分子肝素治療，幫助定植、胎盤形成，每天注射低分子肝素,1,支，如依諾肝素,4000U,或速碧林,4100U,或達(dá)肝素,5000U,。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有多種方法。,17,抗凝治療,：在靜脈血栓栓塞初發(fā)作后通常需要,6,個(gè)月的抗凝治療，每天注射,LMWH2,支。既往有血栓史，在妊娠前就開(kāi)始用,LMWH,抗凝治療，產(chǎn)后繼續(xù)抗凝治療,6-12,周。,LMWH,可在陰道分娩后,4,6,小時(shí)或剖宮產(chǎn)后,6,12,小時(shí)重新開(kāi)始；不影響哺乳。,。,18,療程,產(chǎn)褥期是否繼續(xù)使用,LMWH,存在爭(zhēng)議,.,D.WaerBranch,提到：,在英國(guó)，推薦用法是產(chǎn)后,
10、3-5,天繼續(xù)使用肝素（尤其是剖宮產(chǎn)產(chǎn)分娩著）,而在美國(guó)，推薦用法是產(chǎn)后,6,周。,19,根據(jù),D-,二聚體水平選擇藥物劑量：,早孕時(shí),DD0.75-1.5mg,，每天注射低分子肝素,1,支；,DD1.5-3.0mg,每天注射低分子肝素,2,支；,3-6mg,每天注射低分子肝素,3,支；,20,接受,LMWH,治療的孕婦，一般在終止妊娠前,24,72,小時(shí)停藥，至少在接受手術(shù)分娩前,12,小時(shí)停藥才能實(shí)施局部麻醉，分娩后在硬膜外導(dǎo)管去除,4,小時(shí)后才能應(yīng)用,LMWH,。,21,D-,二聚體全孕期參考值,未孕,0-0.55mg,孕,35,周,0-3.5mg,22,原發(fā)性APS患者使用抗凝治療,具
11、體方法：對(duì)于既往無(wú)自然流產(chǎn)史或1次小于妊娠10周自然流產(chǎn)者，暫不予特殊治療，也可以考慮使用小劑量阿司匹林（75 mg/d）；對(duì)于有RSA病史或有至少1次的大于妊娠10周自然流產(chǎn)者，在確診妊娠后應(yīng)給予肝素抗凝治療，建議使用治療量，直至分娩前停藥；針對(duì)RSA患者合并有血栓病史，則應(yīng)在妊娠前開(kāi)始抗凝治療。另外，由于孕婦產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)同樣有較高血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此產(chǎn)后612周內(nèi)建議抗凝治療，對(duì)于既往有血栓病史的患者產(chǎn)后可改用華法林。目前國(guó)內(nèi)外的“抗磷脂綜合征診斷和治療指南”一致認(rèn)為針對(duì)PAPS的RSA患者應(yīng)給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療。,23,其他自身免疫疾病,包括：SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)
12、炎、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、肌皮病、抗甲狀腺抗體等。此類RSA患者使用LMWH抗凝治療可以明顯改善母胎結(jié)局。此外，國(guó)外學(xué)者還推薦：（1）對(duì)于APL陽(yáng)性但未達(dá)到APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者妊娠時(shí)可選擇嚴(yán)密觀察，或在分娩前預(yù)防應(yīng)用UFH、LMWH或阿司匹林等抗凝藥物。（2）對(duì)于APL陰性但合并狼瘡腎炎綜合征的患者，妊娠時(shí)應(yīng)采用預(yù)防量的抗凝治療，主要是腎病綜合征疾病本身所致的血液高凝狀態(tài)會(huì)引起不良妊娠結(jié)局并且增加發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。,24,1.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽(yáng)性和（或）伴血小板聚集性增高，應(yīng)用阿司匹林。,2.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽(yáng)性并伴有高凝狀態(tài)，應(yīng)用低分子肝素。,3.,抗心磷脂抗體呈偶發(fā)陽(yáng)性
13、并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應(yīng)用阿司匹林和低分子肝素。,4.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性，不伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應(yīng)用潑尼松。,5.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性，伴有血小板聚集性增高，應(yīng)用潑尼松和阿司匹林。,6.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性并伴有高凝狀態(tài)，應(yīng)用潑尼松和低分子肝素。,7.,抗心磷脂抗體呈頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)，應(yīng)用潑尼松、阿司匹林和低分子肝素。,25,原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（,unexplained recurrent spontaneous abortion,，,URSA,）使用低分子肝素（,low mo
14、lecular weight heparin,，,LMWH,）進(jìn)行抗凝治療也能獲得理想的效果。因此，,LMWH,和阿司匹林等抗凝藥物能有效改善,RSA,患者的母胎結(jié)局，在,RSA,治療中發(fā)揮重要作用。,26,其中50%60%的RSA屬于URSA，在排除內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫因素、血栓前狀態(tài)、解剖因素等情況，可診斷為URSA。,該類患者存在血液高凝狀態(tài)，使用LMWH可以改善妊娠結(jié)局。另外，LMWH可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲及分化和胎盤形成，從而滋養(yǎng)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育，這也可能是使用LMWH治療URSA有效的另一個(gè)重要機(jī)制。目前，仍需要前瞻性多中心RCT研究尋求URSA治療更佳的
15、方案，以期有更高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床。,27,抗凝藥物在,RSA,治療中的停藥指征,使用,LMWH,常從妊娠早期開(kāi)始。在治療過(guò)程監(jiān)測(cè)血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常，且檢查確定胎兒發(fā)育良好，則考慮停藥；停藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況并且定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，如出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常或病理性妊娠情況則需重新開(kāi)始抗凝治療，例如：胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過(guò)少、臍動(dòng)脈血流異常、子癇前期等情況，必要時(shí)一直至終止妊娠前,24 h,才停止用藥。,28,持續(xù)用到產(chǎn)后,6,周；,D-,二聚體（,DD,）降至正常后繼續(xù)用藥,2,周停藥；,妊娠,12,周停用；,孕,23,周評(píng)估胎兒體重正?？赏Ｓ酶嗡?。,29,在抗
16、凝治療中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥應(yīng)考慮停用抗凝藥物,（,1,）肝素可以誘導(dǎo)的血小板減少癥，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血小板減少，臨床表現(xiàn)為痛性紅斑或皮膚壞死等局部皮損，嚴(yán)重者將并發(fā)血栓栓塞等。在肝素治療過(guò)程中必須定期檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，當(dāng)血小板,50109/L,則立即停藥，并酌情使用直接凝血酶抑制劑水蛭素進(jìn)行對(duì)抗,.,30,（,2,）出血風(fēng)險(xiǎn)：嚴(yán)重出血，立即停藥，使用魚精蛋白對(duì)抗，危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原、血小板等凝血物質(zhì)。,31,(3,）骨折：使用肝素治療超過(guò),3,個(gè)月以上，可引起骨質(zhì)內(nèi)鈣鹽消耗，引起骨質(zhì)疏松癥、骨折等，因此肝素治療中應(yīng)合理補(bǔ)充鈣劑。,32,抗凝藥物在,RSA,治療中的監(jiān)測(cè)指標(biāo),
17、臨床癥狀,抗凝藥物使用過(guò)程中要觀察患者的臨床癥狀和體征，如牙齦出血、鼻衄、皮膚黏膜出血、關(guān)節(jié)腫脹等。,實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo),抗凝藥物使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)疾病本身的一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前，常用于血栓前狀態(tài)的檢測(cè)指標(biāo)包括：凝血功能檢測(cè)：凝血酶原時(shí)間（,PT,）、凝血酶時(shí)間（,TT,）、,活化部分凝血活酶時(shí)間（,APTT,）、纖維蛋白原及,D-,二聚體；自身免疫抗體檢測(cè)：,ACA,、抗,2GP1,抗體、,LA,及同型半胱氨酸。此外，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白,C,、蛋白,S,、,因子、抗凝血酶,等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測(cè)。其次針對(duì)不同的抗凝藥物還需監(jiān)測(cè)藥物本身的一些特異性指標(biāo)。,33,實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo),抗凝藥
18、物使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)疾病本身的一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前，常用于血栓前狀態(tài)的檢測(cè)指標(biāo)包括：凝血功能檢測(cè)：凝血酶原時(shí)間（,PT,）、凝血酶時(shí)間（,TT,）、 活化部分凝血活酶時(shí)間（,APTT,）、纖維蛋白原及,D-,二聚體；自身免疫抗體檢測(cè)：,ACA,、抗,2GP1,抗體、,LA,及同型半胱氨酸。,34,還可以進(jìn)行蛋白,C,、蛋白,S,、因子、抗凝血酶等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測(cè)。其次針對(duì)不同的抗凝藥物還需監(jiān)測(cè)藥物本身的一些特異性指標(biāo)。,35,在肌酐清除率,30 mL/min,時(shí)，慎用,LMWH,。雖然,LMWH,引起血小板減少的概率極低，但用藥期間定期復(fù)查血小板計(jì)數(shù)可以避免嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生。通常建
19、議開(kāi)始用藥時(shí)每,1,2,周檢查,1,次血小板計(jì)數(shù)，,4,次檢查正常后可延長(zhǎng)至每月,1,次或每,2,個(gè)月,1,次。,36,盡管國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道使用低分子肝素不影響肝腎功能，但筆者使用多年發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏或鼻衄偶見(jiàn)，未發(fā)現(xiàn)血小板減少，但肝功異常相對(duì)常見(jiàn)。有,1,例患者注射低分子肝素前查肝功正常，每天注射低分子肝素,1,支，,7,天后,ALT,大于,500,。因此，使用低分子肝素前后必須查肝功，建議每,3-4,周復(fù)查,D-,二聚體、凝血功能、肝功能、血常規(guī)。,37,抗凝治療在,RSA,治療中的療效評(píng)價(jià),RSA,抗凝治療過(guò)程中用藥效果評(píng)價(jià)最主要是胎兒宮內(nèi)情況，通過(guò)超聲檢查了解胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況，從而評(píng)定抗凝治療
20、療效。另外，治療過(guò)程中是否出現(xiàn)血栓或栓塞事件也可以作為療效評(píng)價(jià)的一方面。,38,病例分享,林,xx,，,26,歲，20,13,年結(jié)婚 ，既往體健,20,14,.,09,孕,2,個(gè)月 空囊妊娠行清宮術(shù),201,5,.,05,孕,1+,個(gè)月胚胎停育行清宮術(shù),兩次流產(chǎn)均未行絨毛染色體檢查,本次妊娠前查夫妻雙方染色體正常，女方行性激素五項(xiàng)：,Fsh:6.41IU/L,LH:5.30 IU/L,PRL:25.26 ug/L, Prog:0.61 ng/ml, T:0.25 ng/ml, E2:34.73 pg/ml,，空腹血糖及,INS,正常范圍,、,TSH:1.73uIU/ml, anti-TPO,、
21、,tg-Ab,正常范圍,39,孕前檢查：,D-dimer,1.24ug/ml,(,0,-0.55ug/ml),，血小板聚集率未查,ACA(,抗心磷抗體,) IgAGM,均陰性，,ANA,（抗核抗體）,陰性（,1:100,），風(fēng)濕免疫抗體全套,：,陰性,PC:93.9%, PS:61.0%,抗,2GP1: 3.8RU/ml,血沉：,7mm/hr,，,ASO(,抗鏈球菌溶血素,“O”,試驗(yàn),),：,215 IU/ml, C3: 1.22g/l, C4:0.268g/l,孕前未行彩超查雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流頻譜檢查,本次妊娠前未用藥物治療，,lmp,：,2016.01.11,，停經(jīng),39,天自測(cè)尿妊娠實(shí)驗(yàn)
22、陽(yáng)性，停經(jīng),43,天遺傳優(yōu)生門診就診。,40,病例一孕期各指標(biāo)情況,停經(jīng),D2,聚體,（,ug/ml,）,HCG,E2,P,彩超（,UtA S/D,）,用藥,孕前,1.24,3,9,天,3.84,21153,18.44,-,4,3,天,6.73,54057,788.19,14.11,-,低分子肝素,5000u bid,asp,1#,q,d,45,天,2.65,76393,917.71,21.47,見(jiàn)胎芽,0.45cm,見(jiàn)胎心，,UtA S/D:7.01/7.8, PSV:37.45CM/S,低分子肝素,5000u bid,asp,1#,qd,12,周,0.75,UtA S/D :,3,.13/4.8,低分子肝素,5000u qd,asp,1#,qd,2,4,周,0.87,UtA S/D:,2,.63/3.75,低分子肝素,5000u,q,d,asp,1#,qd,28,0.56,胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常,停藥,D2,聚體：,0,.00-0.55ug/ml,41,
抗凝藥物在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用ppt參考課件
