狂犬病的臨床表現分析-重慶狂犬抗體檢測機構

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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測狂犬病的臨床表現分析一、 狂犬病的臨床表現狂犬病在臨床上可表現為狂躁型（大約2/3的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現為麻痹型?？裨晷突颊咭砸庾R模糊、恐懼痙攣，以及自主神經功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點。麻痹型患者意識清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（GBS）相似的神經病變癥狀。GBS是脊神經和周圍神經的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經炎或對稱性多神經根炎，臨床主要表現為進行性、上升性、對稱性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺障礙。與GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部、三角肌和大

2、腿）和尿失禁，而不伴有感覺功能受損。根據病程，狂犬病的臨床表現可分為潛伏期、前驅期、急性神經癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個階段。但實際上發(fā)病是一個連續(xù)的臨床過程，而不是簡單的一系列可以獨立分割的表現。（一）狂犬病潛伏期從暴露到發(fā)病前無任何癥狀的時期，一般為1-3個月，極少數短至兩周以內或長至一年以上，此時期內無任何診斷方法。（二）狂犬病前驅期患者出現臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開始，50%-80%的患者會在原暴露部位出現特異性神經性疼痛或感覺異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由于病毒在背根神經節(jié)復制或神經節(jié)神經炎所致。此時期還可能出現無端的恐懼、焦慮

3、、激動、易怒、神經過敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅期一般為2-10天（通常2-4天）。（三）狂犬病急性神經癥狀期患者出現典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現，即狂躁型與麻痹型?？裨晷突颊叱霈F發(fā)熱并伴隨明顯的神經系統(tǒng)體征，包括機能亢進、定向力障礙、幻覺、痙攣發(fā)作、行為古怪、頸項強直等。其突出表現為極度恐懼、恐水、怕風、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等。恐水、怕風是本病的特殊癥狀，典型患者見水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時，均可引起嚴重的咽喉肌痙攣?；颊唠m渴極而不敢飲，即使飲后也無法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、噪聲、觸動或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴重發(fā)作時尚可出現全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸

4、肌痙攣，故可導致呼吸困難及發(fā)紺。大多數動物狂犬病病例的機能亢進期會持續(xù)數小時至數天，人間狂犬病病例的機能亢進為間歇性，由數個持續(xù)1-5分鐘的興奮期組成。患者的神志大多清楚，亢進期之間，患者一般合作，并可以進行交流。急性神經癥狀期的其他異常表現包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過度、唾液分泌過多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見的癥狀，包括陰莖異常勃起或性欲增強，這些體征都與自主神經功能障礙有關。本期一般持續(xù)1-3天。麻痹型患者無典型的興奮期及恐水現象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開始，繼而出現肢體軟弱、腹脹、共濟失調、肌肉癱瘓、大小便失禁等，呈現橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類GBS表

5、現。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經系統(tǒng)。（四）狂犬病麻痹期指的是患者在急性神經癥狀期過后，逐漸進入安靜狀態(tài)的時期，此時痙攣停止，患者漸趨安靜，出現弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見。麻痹可能是對稱性或非對稱性的，以被咬肢體側更為嚴重；或者呈上升性，類似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現為斜視、眼球運動失調、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則，并可出現潮式呼吸；脈搏細數、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進入昏迷狀態(tài)，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生。本期持續(xù)6-18小時?？袢〉恼麄€自然病程一般不超過5日。死因通常為咽

6、肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭。本病在臨床上需與破傷風、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質炎、GBS等相鑒別。分析二、 常用細胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較我國已上市的狂犬疫苗產品根據使用細胞基質不同可分為：二倍體細胞、Vero細胞（非洲綠猴腎細胞）、地鼠腎細胞及雞胚細胞，其中Vero細胞是目前應用最為廣泛的動物細胞基質，Vero細胞更容易生產和儲存，狂犬病毒表達滴度高，因此，Vero細胞狂犬疫苗具有生產控制水平高、產量大、生產成本較低的優(yōu)勢。但Vero細胞屬于傳代細胞，高濃度的Vero細胞DNA存在致腫瘤風險。此外，市場上的Vero細胞狂犬病疫苗均使用動物來源的血清和胰酶，產品存在外源病毒因子污染風險。人二倍體細胞

7、疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動物細胞相比，人二倍體細胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢，無致腫瘤風險，雜質去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預防狂犬病的黃金標準疫苗，是目前國內傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充，尤其適用于過敏體質者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達滴度低等問題，因此人二倍體細胞狂犬病疫苗產量較低、生產成本高。目前，我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國利用Vero細胞基質培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細胞狂犬疫苗整體呈現出逐年上升的趨勢。三、 中國狂犬病疫苗行業(yè)市場現狀分析近年來，我國人

8、用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬瓶之上。2019年我國人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為5883萬瓶，同比下降65%，批簽發(fā)量下降的原因主要與行業(yè)事件導致長生生物停產及行業(yè)監(jiān)管趨嚴有關。截至2020年我國人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為6563萬瓶，同比增長1156%。我國人二倍體狂苗批簽發(fā)量從2016年的2951萬劑增長至2020年的37036萬劑，復合增長率高達882%。四、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產基于產量、研發(fā)進展、價格等多重因素，Vero細胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢，將推動其未來在狂犬疫苗市場的市占率不斷提升。隨著居民健康意識和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究

9、路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。為降低外源病毒帶來的疫苗安全風險，無血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細胞在體外較長時間生長繁殖又無需添加血清避免外源物質污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來生物工程領域的一大趨勢。采用無血清培養(yǎng)技術可適當降低生產成本，增加目的產物表達并簡化分離純化步驟，避免外源病毒污染。目前，我國我國狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗的企業(yè)共有4家，正開展III期臨床試驗的企業(yè)共有14家，正開展I期臨床試驗的企業(yè)共有2家。其中，上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國內僅有的三家針對無血

10、清Vero細胞狂犬病疫苗率先推進至三期臨床試驗的企業(yè)。五、 中國RABV的動物系統(tǒng)發(fā)育與進化分析科研人員從177個陽性腦組織樣本中總共擴增到了108個完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動物種類，疫情程度和地點的78種，連同來自中國以及鄰國和其他國家的222種參考序列進行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結果發(fā)現，中國動物RABV分布在4個主要的進化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關（Arctic-related）和印度次大陸（IndianSubcontinent），以及這些進化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進化枝是最普遍的進化枝，廣泛分布于中國

11、和東南亞國家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過狗傳播。通過查閱文獻研究人員發(fā)現，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國有報道。印度次大陸的進化枝在中國還沒有被發(fā)現，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現了由一只當地流浪狗咬傷的人類病例，仍然是迄今為止在中國確認的唯一的印度次大陸分支RABV。緊接著，研究人員利用對于不同亞類的時間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個中國毒株。其中55個中國RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開始進行官方狂犬病監(jiān)測后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數

12、狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（933%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類群中，SEA1亞類群在中國狂犬病毒株中占主導地位（701%），其次是SEA2（167%）。此外，緬甸、泰國、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國傳播至接壤的國家和地區(qū)。在中國與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國之間的邊境地區(qū)也發(fā)現了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔憂，因為中國周圍有14個毗鄰的國家，所有這些國家都有狂犬病流行，在這些國家中，人們尚未對狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進行充分研究。在中國，狂犬病是一個重大的公共衛(wèi)生問題，20152018年更是導致每年

13、幾百人死亡。超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。相比之下，中國報告的動物狂犬病病例數卻遠低于人類狂犬病病例數；僅有幾個省、自治區(qū)或直轄市的動物狂犬病病例報告給國家獸醫(yī)當局，且報告中國動物傳染病月度信息的唯一官方雜志是獸醫(yī)通報（VeterinaryBulletin）。即便如此，這類零星的研究仍表明野生動物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。六、 狂犬疫苗行業(yè)市場格局2021年中國城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數量是5806萬只，犬的數量是5429萬只。整個城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達到2490億，同比增長206%，比2021年社會消

14、費品零售總額高8個百分點。從滲透率來看，我國寵物市場增量空間仍較大。公開數據顯示，我國城市養(yǎng)寵家庭為10%，寵物數量高達25億只，其中貓與狗占大部分。對比美國、加拿大、英國以及日本的寵物滲透率分別高達68%、52%、40%、28%，中國寵物滲透率僅6%。寵物經濟增勢強勁疊加漲價等因素，利好狂犬疫苗產業(yè)。據悉，受長生生物事件遺留影響，2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現疫苗部分短缺的情況，此后新一輪的狂犬疫苗招標，河北、內蒙、海南等多個省市的狂犬疫苗中標價有所提升。據信達證券近日研究報告數據，2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個省均有提價，平均提價幅度為12%。縱觀目前國內狂犬

15、疫苗市場，主要有三類狂犬疫苗，一是以成大生物（831550OC）、賽諾菲為主的Vero細胞狂犬疫苗，二是以遠大為主的地鼠腎細胞，三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。其中Vero細胞狂苗市占率高達八成以上。由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性。據頭豹研究院數據顯示，2018年中國的狂犬疫苗行業(yè)市場規(guī)模為29億元，2023年將有望達到70億。近年來，國內狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份（4-5針/人份），根據前瞻研究院數據顯示，2020年，狂犬病疫苗批簽發(fā)數量達到786億劑，在中國所有疫苗種類中排名第一。由于產能受限和政策監(jiān)管，市場一度供

16、不應求，因此，不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金。從供應企業(yè)來看，我國生產狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠大等。憑借巨大的產能優(yōu)勢，遼寧成大占據著過半的市場份額，其批簽發(fā)量占比達到472%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為247%和75%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為47%。七、 狂犬疫苗市場現狀及前景分析2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發(fā)批次均較2021年同期增長了約462%，截止2021年底總批簽發(fā)數量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發(fā)次數年均批簽發(fā)超過4000次。近年來，我國狂犬病防控成效顯著，狂犬病發(fā)病人數逐年下降，從2007年高峰時

17、的3300例下降到2020年的202例，降幅高達94%。但由于狂犬病的高病死率，而且現在社會上飼養(yǎng)寵物貓狗的人越來越多，狂犬病防控仍然任重道遠。目前，我國大部分地區(qū)的狂犬病已呈低水平散發(fā)，部分地區(qū)已達區(qū)域性消除狀態(tài)。但與此同時，也面臨困難和挑戰(zhàn)：我國傳染源（犬只）數量龐大，約08-13億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農村地區(qū)，尤其是貧困地區(qū)更為嚴重。中國每年賣出的人用狂犬疫苗數量都在1000-1500萬份，也就是5000-7500萬只疫苗。全球范圍內，中國的狂犬疫苗產量和銷量世界第一，但這并不是一個值得驕傲的成績。其背后對應的

18、是，在中國，每年最少有1000萬人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國人體內，而在美國，人用狂犬疫苗一年的銷量僅有5萬份，不足在中國銷量的1%。數據顯示，2020年中國狂犬疫苗批簽發(fā)量785529萬劑，同比335%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）、狂犬疫苗（Vero細胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細胞）批簽發(fā)量分別為49246萬（支/瓶/袋）、73505萬（支/瓶/袋）、62716萬（支/瓶/袋）、35619萬（支/瓶/袋）。中國疾病預防控制中心報告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農村地區(qū)病例較多、15

19、歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬數超過1億只，其中大部分在農村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國內民眾將愈發(fā)重視對疾病的預防和管理。隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進人用狂犬病疫苗的銷量增長。預計未來隨著國內企業(yè)在寵物疫苗領域的研發(fā)投入加大，有望對進口產品實現替代。有行業(yè)分析報告指出，中國是全球最大的人用狂犬病疫苗市場，近年來人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬劑以上。該市場預計到2030年，將增至145億元?？袢∈怯煽袢《疽鸬囊环N急性傳染病。臨床上對于狂犬病尚無有效的治療辦法。在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機體產生抗狂犬病病毒免疫力，預防狂犬病。近年來，通過各種防疫措施，我國狂犬病發(fā)病人數不斷下降。