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1、高血糖的危害和干預,主要內(nèi)容,高血糖的定義及其與心血管疾病的關(guān)系 高血糖的危害 中國人群高血糖的干預,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,高血糖的診斷,IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemia,CH,I-IFG Isolat
2、ed Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPH Isolated Post- Challenge Hyper- glycemia,Isolated Impaired Glucose Tolerance,FPG (mmol/L),OGTT 2小時血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,Euglycemia,空腹血糖與 OGTT 2 小時血糖的比較,EHS納入歐洲25個國家，110家醫(yī)療中心，共4196例冠心病患者 2107例由于急性心血管事件入院接受調(diào)查，2854例病情穩(wěn)定而接受調(diào)
3、查 除已知糖尿病患者外，均采用OGTT檢測糖代謝狀況 2004年8月底歐洲心臟年會（ESC）首次發(fā)布,歐洲心臟調(diào)查（EHS，EURO Heart Survey）,歐洲心臟調(diào)查結(jié)果,歐洲心臟調(diào)查結(jié)果-,EHS-結(jié)論,高達 70% 的冠心病患者合并IGR和DM FPG漏診 2/3 新發(fā)IGR和DM個體，因此在包括合并冠心病的糖尿病高危人群必須接受OGTT以及時診斷糖代謝異常,43,509 例 高危人群中9,125例合并心血管疾病 OGTT 檢測結(jié)果,任一心血管事件, n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相對比例 (%),Presentation of Novartis Satelli
4、te symposium during ESC 2004,Munich,Germany,高血糖的中空腹和負荷后血糖的關(guān)系,HbA1c = FPG + PPG,HbA1c 反映長期血糖平均控制情況,FPG 反映空腹血糖水平,PPG 反映峰值血糖水平,8:00,11:00,2:00,5:00,Plasma glucose (mmol/l),6.1,6.1,am,pm,研究設計 290例2型糖尿病患者，未接受胰島素和拜唐蘋治療,Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,The Monnier Study Results,Fig A : Episod
5、ic Venous Blood Glucose Values (mmol/l) Fig A: Plots of 4 time points Represents PPG (AUC1) Fig B: Area Under the Curve AUC1 (PPG) Note flattening effect as A1c AUC2 Total Glycemia above 6.1 mmol/l Note increasing rise as A1c AUC2 (Total) - AUC1 (PPG) = Fasting Contrinution,PPG,FPG,TOTAL,Monnier et
6、al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,基礎(chǔ)血糖和餐后血糖對HbA1c 的貢獻,黑色: 基礎(chǔ)血糖增加值的貢獻率(%) 白色: 餐后血糖增加值的貢獻率(%),50%線,Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,基礎(chǔ)和餐后血糖對HbA1c的貢獻,餐后血糖對HbA1c的貢獻最多達70%，最少約45%,Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885,UKPDS 10 年 2型糖尿病患者隊列資料: FPG 與 HbA1C之間的變異,HbA1c,FPG,餐后血糖引起的差異,0,
7、3,6,9,年,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412,DPP：IGT個體平均 HbA1c變化,5.8,5.9,6.0,6.1,0,1,2,3,4,隨機化后時間(年),HbA1c (%),安慰劑,二甲雙胍,生活方式干預,Knowler WC, et al. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403,DPP：IGT個體平均空腹血糖變化,100,105,110,115,0,1,2,3,4,隨機化后時間（年）,FPG (mg/dl),安慰劑,二甲雙胍,生活方式干預,Knowler WC, et al. N Engl J Med. 200
8、2 Feb 7;346(6):393-403,小 結(jié),與糖尿病患者大多死于心腦血管疾病一致，冠心病患者大多合并糖代謝異常 在糖尿病早期和糖尿病前期餐后血糖與HbA1c關(guān)系密切，能夠較好地預測HbA1c,主要內(nèi)容,高血糖的定義及其與心血管疾病的關(guān)系 高血糖的危害 中國人群高血糖的干預,隨著中國經(jīng)濟發(fā)展，高血糖患病率不斷增高,患病率(%),中國不同社區(qū)的糖代謝異?；疾÷收{(diào)查,中華糖尿病雜志，2004，12 (3) ；169-172 中華糖尿病雜志, 2004, 12 (3) ；187-190 中華糖尿病雜志, 2004, 12 (3) ；177-181,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸 NADH,葡萄糖,
9、胞漿內(nèi)分解,線粒體內(nèi)膜,丙酮酸 NADH,三羧酸 循環(huán),CO2+H2O 4NADH 1FADH2,線粒體 電子傳遞鏈 氧化磷酸化,氧化與磷酸酸化的偶聯(lián)及質(zhì)子濃度梯度的形成,電子傳遞給氧時釋出的能量，推動質(zhì)子轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜胞液面，形成電化學梯度，當H+ 順梯度回至內(nèi)膜基質(zhì)面時，釋出的能量供ADP磷酸化成為ATP,電子傳遞鏈,e O-,ADP+Pi ATP,H +,H +,胞液,內(nèi)膜,基質(zhì),共同機制線粒體超氧化物生成過多,葡萄糖誘導的反應性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運系統(tǒng),過度熱量攝入/運動減少引起細胞內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發(fā)氧化應激 B細胞氧化應激導致功能降低，發(fā)生糖尿病 肌肉、脂肪氧
10、化應激發(fā)生胰島素抵抗 內(nèi)皮細胞功能失常發(fā)生心血管疾病 3者之間的互動加重損害,ROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脫氫酶,過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。 6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑 此時細胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC； 丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,所有預防糖尿病和心血管疾病的藥物共同特征抗氧化 經(jīng)臨床驗證的藥物 糖苷酶抑制劑 鈣拮
11、抗劑 ACEI/ARB 他汀 格列酮類 減少氧化應激將是今后防治糖尿病和心血管疾病的重點,共同通路氧化應激 糖尿病前餐后高血糖 進一步加重糖代謝紊亂,糖尿病后高血糖 引發(fā)并發(fā)癥,主要內(nèi)容,高血糖的定義及其與心血管疾病的關(guān)系 高血糖的危害 中國人群高血糖的干預,餐后高血糖形成研究熱點之一,1.提高糖尿病確診率和知曉率 2.關(guān)注IGT人群 糖尿病前期預防糖尿病 IGT人群心血管風險增高預防大血管病變 降低死亡風險 3.更新控制血糖的概念持續(xù)控制 全天平穩(wěn) 強化治療,餐后血糖的治療是糖尿病學術(shù)界研究的熱點,餐后血糖,-糖苷酶抑制劑,非磺脲類促胰島素分泌劑,超短效胰島素,瑞格列奈 那格列奈,Insul
12、in Aspart Insulin lyspro,胰淀粉樣多肽類似物,目前糖尿病治療模式,治療性生活方式轉(zhuǎn)變是治療的前提和基礎(chǔ) 血糖全面控制仍是治療的中心 血壓、血脂等多因素全面控制 提倡個體化治療,未來的治療模式,治療性生活方式轉(zhuǎn)變?nèi)允侵委煹那疤岷突A(chǔ) 血糖全面控制仍是治療的中心 更重視對血壓、血脂等多因素進行全面控制 在對非傳統(tǒng)心血管危險因素認識深化的基礎(chǔ)上，發(fā)展新的干預手段和藥物 對高血糖發(fā)病機制中因胰島素抵抗和/或細胞分泌缺陷的相對貢獻進行客觀評價，并采取相應治療手段,對心血管經(jīng)典危險因素的干預,在過去的幾十年里，血糖、血壓和血脂等經(jīng)典危險因素干預的必要性已經(jīng)得到充分證明 血糖的治療由
13、單純FPG、HbA1c過渡到包括空腹、餐后和HbA1c的全面控制和達標 隨著無創(chuàng)性血糖監(jiān)測手段的發(fā)展和成熟，對血糖波動與心血管并發(fā)癥之間關(guān)系研究的深入，“平穩(wěn)降糖”可能會和“平穩(wěn)降壓”一樣重要,糖尿病合并血脂異常的治療,HPS和CARDS研究證實，在既往認為“正?！盠DL-C水平的糖尿病患者接受他汀治療仍可獲得顯著心血管收益，說明啟動血脂治療的起點可能更低 HDL-C的干預已經(jīng)納入日程，隨著緩釋煙酸的上市，升高HDL-C也將成為糖尿病的重要治療目標之一 高甘油三酯血癥作為糖尿病患者最重要的血脂異常，其針對性治療得到關(guān)注，以非諾貝特為代表的貝特類藥物將得到以往沒有的關(guān)注和重視,糖尿病合并高血壓的
14、治療,目前認為CCB聯(lián)合ACEI/ARB是糖尿病合并高血壓的較合理治療方案 糖尿病治療中，VALUE試驗證實ARB在降低糖尿病發(fā)病危險方面優(yōu)于CCB，但是在腦卒中等方面CCB優(yōu)于ARB，因此CCB聯(lián)合ACEI/ARB 是合理的選擇,Julius S, et al. Lancet. 2004 ;19;363(9426):2022-31 Weber MA, et al. Lancet. 2004;19;363(9426):2049-51,同時針對不同心血管危險因素的藥物上市,不同藥物的聯(lián)合（如polypill） 如Caduet：amlodipine besylate 和 atorvastatin
15、calcium 同一藥物兼具不同作用 如PPAR-、激動劑或Pan PPARs激動劑,糖尿病的預防,糖尿病治療的前提是適時的診斷和強化干預,糖尿病只是一系列代謝紊亂的表現(xiàn)之一，未來的糖尿病治療模式可能從血糖為中心過渡到以血糖為中心的代謝紊亂和危險因素的全面干預 IFG的診斷標準已經(jīng)在 2003年11月（ADA）和 2004年7月（CDS）得到修訂；正常血糖的上限下調(diào)后，既往認為正常的人群被劃入糖調(diào)節(jié)受損的范疇，是否意味著強化生活方式干預的開始 雖然已有大量證據(jù)表明IGT是重要的糖尿病和心血管危險因素，但是目前并未被認為是一種疾病，今后可能成為一種疾病，并采取一定的措施進行干預（生活方式和/或藥
16、物）,治療性生活方式改變是糖尿病治療的基礎(chǔ),目前僅有生活方式干預被證實是最有效的措施，能夠取得最全面的收益 大慶研究提示生活方式干預可顯著降低2型糖尿病發(fā)病危險 DPP、DPS一致證實可降低IGT個體的2型糖尿病發(fā)病危險達58%,中國IGT干預研究與STOP-NIDDM研究 結(jié)果相互印證,NGT IGT 糖尿病,對照組(n=83) 27.7 37.4 34.9 飲食+運動組(n=60) 28.1 47.4 24.6 二甲雙胍組(n=88) 44.4 43.2 12.4 拜唐蘋組(n=88) 71.1 22.9 6.0,患者比例(%),楊文英等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2001;17:1316.,研究組,中國 6 中心IGT干預研究,楊文英等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2001;17:1316.,總結(jié),冠心病患者大多合并糖代謝異常 餐后血糖增加值能夠較好地預測HbA1c 中國人群以餐后高血糖為主要臨床表現(xiàn)，而且大多合并其它主要心血管危險因素 中國人群餐后高血糖（IGT）能夠有效預測心血管事件的發(fā)生 中國有關(guān)IGT干預的臨床研究進一步驗證了STOP-NIDDM研究的一級和二級終點,
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