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1、藥物相互作用與合理用藥,聯(lián)合用藥的定義,聯(lián)合用藥是指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。,聯(lián)合用藥的意義,提高藥物的療效； 減少藥物的某些副作用； 延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生，可延長療程，提高療效。,藥物相互作用的方式,體外藥物相互作用； 藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用； 藥效學(xué)方面藥物相互作用。,體外藥物相互作用,是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。 本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。,靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。 也可發(fā)生一種藥物
2、使另一種藥物失效，達(dá)不到預(yù)期的治療效果,例子,1.外科手術(shù)時(shí)將肌松藥琥珀酰膽堿與麻醉藥硫噴妥鈉混合，前者在堿性溶液中水解失效； 2.青霉素G與慶大霉素加入大輸液中緩慢滴注，因藥物濃度過低，滴注速度過慢，很難達(dá)到有效血藥濃度，同時(shí)藥物在水溶液中時(shí)間過長易水解失效； 3.20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH9.5-11）與10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，使前者析出結(jié)晶，隨血液進(jìn)入微血管可致栓塞;,藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用,藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。,一、影響藥物的吸收,藥物在胃腸道吸收時(shí)影響因素有： p
3、H的影響 離子相互作用的部位 胃腸運(yùn)動(dòng)的影響 腸吸收功能的影響,a. 脂溶性與解離度：多數(shù)藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收入血，其擴(kuò)散能力取決于脂溶性，脂溶性高，解離度小，擴(kuò)散能力強(qiáng)。 b. pH值：正常胃液pH7，弱堿性藥物如茶堿、奎尼丁、麻黃堿、安替比林等解離度大，吸收少；弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺類及巴比妥類則易吸收。若巴比妥類與NaHCO3合用時(shí)，胃液pH增加，使前者解離增多，導(dǎo)致吸收減少。,c. 胃腸蠕動(dòng)： 胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)則藥物很快到達(dá)小腸，對(duì)于在小腸吸收的藥物則起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃腸蠕動(dòng)減弱則起效慢，但吸收完全。 例如：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林使
4、腸蠕動(dòng)變慢，延長了地高辛停留在小腸的時(shí)間，故吸收增加，易致中毒；而甲氧氯普胺使腸蠕動(dòng)加快，縮短了地高辛停留在小腸的時(shí)間，故吸收減少，易致療效下降。 d. 血液循環(huán)：粘膜血管擴(kuò)張時(shí)，血流量增加，藥物吸收增加；反之，吸收減少。 例如：普魯卡因常常與腎上腺素合用，后者使皮膚粘膜血管收縮，從而延長前者的局麻維持時(shí)間。,e. 飲食：對(duì)藥物常常有吸附作用而影響藥物吸收。例如： 四環(huán)素成人頓服0.5g時(shí)，空腹服用后血清濃度比飯后30min服用高3-8倍，故飯后服用雖可減輕胃腸道反應(yīng)，但可明顯減低抗菌效應(yīng)，這是常常被忽視的問題； 消膽胺系陰離子交換樹脂，對(duì)酸性分子有很強(qiáng)親和力，可與甲狀腺素、華法林、阿司匹林等
5、多種藥物結(jié)合，妨礙它們的吸收，如粘液水腫患者常伴有血膽固醇過高，因此在用甲狀腺素治療同時(shí)合用消膽胺可以降低血膽固醇，但會(huì)使甲狀腺素吸收減少，療效降低。,二、影響藥物的分布,競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位 當(dāng)同時(shí)應(yīng)用多種藥物時(shí)，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。 改變組織分布量,a. 競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位：藥物與血漿蛋白結(jié)合也是決定藥物作用強(qiáng)度及作用維持時(shí)間的重要因素。 結(jié)合型藥物：不被轉(zhuǎn)運(yùn)；不表現(xiàn)藥理活性；不透過血腦屏障；不被肝代謝；不被腎臟排泄。 如：保泰松能與華法林、洋地黃、甲磺丁脲、甲苯磺丁脲競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，結(jié)合力大者可把結(jié)合力小者置換
6、游離下來；血漿蛋白低者，同樣劑量藥物游離型增加，導(dǎo)致療效和毒性都增加。 b. 組織分布：組織血流量和組織親和力影響藥物在組織的分布量。,三、影響生物轉(zhuǎn)化過程,酶誘導(dǎo) 一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。 酶抑制 肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強(qiáng)或延長。,誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加 誘導(dǎo)的程度取決于 誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2 誘導(dǎo)的結(jié)果 酶的底物濃度降低 代謝產(chǎn)物濃度增高,相互作用對(duì)藥物代謝的影響,他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用,口服抗凝劑華法林為混旋體，抗凝作用相對(duì)較弱的R華法林主要由CYP1A2酶代謝，抗凝作用較強(qiáng)的S華法林由CYP2C9
7、酶代謝。氟伐他汀經(jīng)由CYP2C9酶代謝，因此與華法林同時(shí)應(yīng)用時(shí)，必須警惕使華法林的抗凝作用增強(qiáng)，需減少華法林用量。 最近美國FDA證實(shí)，所有他汀類藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均有發(fā)生橫紋肌溶解的報(bào)道。,抑制肝微粒體酶的活性 占據(jù)酶的活性部位(酶含量不變) 抑制基因轉(zhuǎn)錄(酶含量減少),基本規(guī)律,藥物代謝,可逆性抑制 準(zhǔn)不可逆性抑制 不可逆性抑制,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,使其他藥物代謝減慢“酶抑作用”，從而提高血藥濃度，增強(qiáng)藥物的療效，甚至引起中毒 氯丙嗪與普萘洛爾合用時(shí)，由于前者抑制了后者藥物代謝酶的活性，使普萘洛爾血藥濃度上升，引起心率緩慢，血壓降低，甚至休克,病
8、例分析,長期服用格列本脲的糖尿病患者因細(xì)菌感染而服用甲氧芐氨嘧啶磺胺甲噁唑，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生 。,磺胺類藥物通過肝臟代謝，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了CYP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物代謝減弱，作用增強(qiáng)，產(chǎn)生低血糖,P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的影響 為多藥耐藥基因(MDR)的產(chǎn)物 是外流性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(efflux transporter) 可減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累 西柚汁(grapefruit juice)的影響 西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些藥物的AUC 可抑制P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程,基本規(guī)律,藥物代謝,病例分析,1例75歲女性患者服用地高辛(250 g /d） 長達(dá)4年之久
9、，在加服甲基紅霉素(250mg, 2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2 nmol/L) 地高辛劑量減半并停用甲基紅霉素，8天后出院,地高辛生物利用度大約為70%，腸壁中P-糖蛋白 可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收量, 大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加,四、影響藥物的排泄,腎小球?yàn)V過 結(jié)合型藥物不能通過腎小球?yàn)V過膜，游離型藥物，分子大小適當(dāng)者可經(jīng)腎小球?yàn)V過膜進(jìn)入原尿。 腎小管分泌 有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當(dāng)兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)抑制。 腎小管重吸收 影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。,藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn) 腎
10、小管過濾 腎小管分泌 腎小管主動(dòng)再吸收 腎小管被動(dòng)再吸收 尿中排瀉,腎小管 上皮細(xì)胞,腎小管上皮細(xì)胞,腎小管管腔,血 液,血 液,腎小管分泌為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體 當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)載體競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄,基本規(guī)律,藥物排泄,相互作用對(duì)藥物排泄的影響,腎小管的重吸收作用 為被動(dòng)吸收過程，受藥物解離度的影響 弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少 堿性尿液時(shí)，解離度增大，再吸收減少，排出增多(弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄) 弱堿性藥物相反,基本規(guī)律,藥物排泄
11、,奎尼丁與氫氯噻嗪合用 氫氯噻嗪使尿液堿化，奎尼丁大部分不解離，脂溶性強(qiáng)，易被腎小管重吸收，使血濃度升高，引起心臟毒性反應(yīng),例子：,羧丙磺胺與青霉素合用使后者排泌減少，體內(nèi)作用延長，若用以治療泌尿道感染，則效果較差；水楊酸又能與羧丙磺胺競(jìng)爭(zhēng)排泌系統(tǒng)，若三者合用，作用更為復(fù)雜。,一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對(duì)血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素,基本規(guī)律,藥效學(xué),二 藥效學(xué)的相互作用,基本形式,競(jìng)爭(zhēng)受體 敏感化現(xiàn)象 神經(jīng)遞質(zhì)的影響 藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗,藥效學(xué)方面藥物相互作用,藥物效應(yīng)的協(xié)同作用 藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效
12、果等于或大于單用效果之和。 藥物效應(yīng)的拮抗作用 藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和。,與受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng),阿托品拮抗M膽堿受體激動(dòng)劑 普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動(dòng)劑 酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動(dòng)劑 納絡(luò)酮拮抗嗎啡,敏感化現(xiàn)象,一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象 排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對(duì)強(qiáng)心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常,神經(jīng)遞質(zhì)的影響,單胺氧化酶抑制劑(優(yōu)降寧)與麻黃素、間羥胺等藥物合用，使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象 單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥與左旋多巴合用亦能
13、引起高血壓危象,藥理效應(yīng)的協(xié)同,藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時(shí)，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒 阿托品與氯丙嗪合用，引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀 氨基苷類與硫酸鎂合用，可加強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸麻痹,原 理,乙酰膽堿（Ach）：M受體激動(dòng)劑 腸平滑肌收縮。 阿托品（Atropine）為M受體拮抗劑 腸平滑肌松弛 曲線平行右移,作用于受體的藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，而且還要內(nèi)在活性。 內(nèi)在活性決定藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)。,當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí),其效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力的大小,當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)， 其效價(jià)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱,01,嚴(yán)重的不良藥物相互作用,高血
14、壓危象 嚴(yán)重低血壓反應(yīng) 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反應(yīng) 嚴(yán)重骨髓抑制 聽力反應(yīng),易產(chǎn)生高血壓危象的藥物,單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥； 去甲腎上腺素合成前體物； 三環(huán)類抗抑郁癥藥； 與擬交感類藥同用使胍乙啶的降壓作用減弱 也可使擬交感類藥的升壓作用增強(qiáng) ，間羥胺與胍乙啶同用可致高血壓危象 ； 合用會(huì)引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。,嚴(yán)重低血壓反應(yīng),氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴(yán)重的低血壓。 普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強(qiáng)。,心律失常,強(qiáng)心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律。 奎尼丁與氯丙嗪合用，可致室性心動(dòng)過速。 維拉帕米
15、與受體阻斷藥合用，易引起心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。,出 血,香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。 肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險(xiǎn)。 肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。,呼吸麻痹,氨基糖苷類抗生素 與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。 利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。 環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。,低血糖反應(yīng),口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。 氯霉素、
16、保泰松能抑制肝藥酶對(duì)甲苯磺丁脲的代謝，增強(qiáng)其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。 降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。,嚴(yán)重骨髓抑制,聽力反應(yīng),依他尼酸、呋塞米與氨基糖苷類抗生素合用，在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，耳聾的發(fā)生率明顯增加。 氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥合用，因抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時(shí)發(fā)覺，后果嚴(yán)重。,下列病人易發(fā)生不良藥物相互作用,老年病人； 服用多種藥物的病人； 有肝腎疾病的病人； 患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；,有不穩(wěn)定性疾病，如心律失常、糖尿病、癲癇的病人； 需要長期應(yīng)用藥物治療的病人，如阿狄森病、臟器移植患者； 服用多個(gè)醫(yī)生處方藥物的病人。,
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