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1、 四環(huán)素類及氯霉素類 1 學(xué)習(xí)目標(biāo) 1.掌握四環(huán)素類藥物的抗菌作用特點和不 良反應(yīng)；掌握氯霉素類藥物的不良反應(yīng) 。 2.熟悉米諾環(huán)素和多西環(huán)素的作用特點。 3.了解四環(huán)素類和氯霉素類藥物的作用 機(jī)制。 2 概述 為廣譜抗生素,具有快速抑菌作用。 1.大多數(shù)革蘭氏陽性菌 2.大多數(shù)革蘭氏陰性菌 3.立克次體、衣原體、支原體 4.四環(huán)素對螺旋體和阿米巴原蟲等尚有 抑制作用。 3 藥物分類 天然品:四環(huán)素 土霉素 金美素 地美環(huán)素 半合成品:強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺 四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等 四環(huán)素類 氯霉素（chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素
2、類 天然品:四環(huán)素 土霉素 金美素 地美環(huán)素 半合成品:強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺 四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等 四環(huán)素類四環(huán)素類四環(huán)素類 氯霉素（chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素類 4 5 第一節(jié) 四環(huán)素類 一、共同特性 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同,均為氫化駢四苯的基本母核。 2.是酸、堿兩性的晶體物質(zhì),能和酸或堿結(jié)合 ，為不 溶性鹽類。堿性溶液易破壞,酸性溶液穩(wěn)定。一般常 用鹽酸鹽。 3.抗菌譜基本相同,對不同菌株,敏感性有差異。 6 結(jié)構(gòu)來源 四環(huán)素類藥物的基本結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯 7 同系物取代基位置 （天然品） 土霉素 -OH，-H（5） 多
3、西環(huán)環(huán)素 米諾環(huán)諾環(huán) 素 美他環(huán)環(huán)素 -OH，-H；-CH3 ，-H -H，-H；-（CH3）2 -OH，-H；=CH2 （5；6） （6；7） （5；6） 不同品種的藥物為環(huán)上5、6、 7位上取代基團(tuán)不同 8 二、體內(nèi)過程 1.經(jīng)胃和小腸吸收,口服吸收不完全。不同 品種生物利用度差別較大。 2.食物或金屬離子與四環(huán)素絡(luò)合，減少 其吸收。 3.與H2受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥 同用,降低四環(huán)素的溶解度,吸收減少。 Fe2+、Ca2+ Mg2+、Al2+ 9 4.多西環(huán)素和米諾環(huán)素半衰期較長。 5.除腦脊液外,分布廣泛，膽汁中濃度 為血藥濃度的10-20倍?？沙练e于新 形成的骨骼和牙齒中。 6
4、.多經(jīng)腎排泄（20%-25%）。 10 三、抗菌譜 G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄 球菌、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎 桿菌、流感桿菌、布氏桿菌 四體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 11 12 阿米巴原 蟲 13 四、抗菌作用特點 1.為快速、廣譜抑菌劑，對G+的抗菌活性 較G-為高。 3.藥物的抗菌活性為:米諾環(huán)素多西環(huán)素 美他環(huán)素地美環(huán)素四環(huán)素土霉素 4.土霉素主要用于治療腸內(nèi)阿米巴病，金霉素 已被淘汰，僅保留外用制劑，用于治療結(jié)膜 炎和沙眼。 14 五、抗菌機(jī)理 1.藥物必須進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮作用。 G+:藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 的機(jī)制尚不清
5、楚 G-菌:藥物先被動擴(kuò) 散再主動轉(zhuǎn)運(yùn) 15 2.作用于細(xì)菌核蛋白體30S亞 基, 阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A 位結(jié)合,抑制肽鏈延長和蛋 白質(zhì)合成。 3.使細(xì)胞膜通透性改變,胞內(nèi) 物質(zhì)外漏,抑制DNA復(fù)制。 16 六、耐藥性及機(jī)制 1.耐藥菌株日益增多，天然品之間有完全 交叉耐藥性。 2.對天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對半合成四環(huán) 素可能仍敏感。 耐藥機(jī)制 細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋 白基因（tetM)表 達(dá)增強(qiáng) 染色體突變細(xì)胞 壁外膜的OmpF外 膜孔蛋白減少 細(xì)菌產(chǎn)生泵出 基因和滅活酶 17 七、臨床應(yīng)用 對立克次體(恙蟲病、斑疹傷寒)、衣原體、支原 體感染、某些螺旋體感染等有特效，可作為首選 。 治療G+和
6、G-菌引起的感染。 由于耐藥菌株增多, 目前只作為兔熱病、布 魯菌病、霍亂、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、 肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫及牙齦卟啉 單胞菌引起的牙周炎等首選藥之一。 18 治療腸內(nèi)阿米巴?。ò⒚装土〖玻┩撩?素療效在本類藥物中較優(yōu)，腸外阿米 巴病無效。 隨著耐藥菌株的增加，四環(huán)素已不作首選， 多西環(huán)素是本類藥物的首選藥。 19 局部刺激:胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注 發(fā)生靜脈炎。 二重感染:嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì) 激素者多見。 假絲酵母菌感染（鵝口瘡和腸炎）、難辯梭 狀桿菌感染（偽膜型腸炎） 八、不良反應(yīng) 20 對骨、牙生長的影響（恒牙永久性棕色色素沉著） 其
7、它（過敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)和肝腎功能損害） 哺乳期婦女 和8歲以下 兒童禁用 重度四環(huán)素牙 21 多西環(huán)素（doxycycline） 1.口服吸收快而完全、不易受食物影響， 但易受抗酸藥或金屬離子的影響。 2.有顯著的肝腸循環(huán)，T1/2長達(dá)14-22小時 。 22 3.大部分藥物從腸腔排泄，腸道中的藥物 多以無活性的結(jié)合型存在，很少引起二 重感染。僅少量藥物經(jīng)腎排泄，腎衰時 腸腔排泄的量增加，故腎衰者也可使用 。 23 4.抗菌譜與四環(huán)素相似，抗菌活性比四環(huán)素類 強(qiáng)2-10倍，具有強(qiáng)效、速效和長效的特點。 是四環(huán)素類藥物中的首選藥。特別適合于感 染伴腎衰者、膽道感染者。也可用于酒糟鼻 、唑瘡、前列
8、腺炎和呼吸道的感染。 24 5.有胃腸道刺激癥狀。（口服時，多飲 水并保持直立體位30min以上避免引 起食管炎） 6.易致光敏反應(yīng)。 25 藥物的光敏反應(yīng) 藥物的光敏反應(yīng)是用藥后，機(jī)體暴露于陽光中，皮膚對光線 產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類。 光毒性反應(yīng)系指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷。 光毒性反應(yīng)是一種非免疫性反應(yīng)。任何個體只要存在某種光敏物，再經(jīng) 過適當(dāng)波長(UVA或UVB)和時間的光照后即可發(fā)生反應(yīng)。皮膚暴露部位 呈日曬斑或日光性皮炎癥狀：刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰，繼 之脫屑、色素沉著，甚至可發(fā)展到非照射部位。發(fā)病急，病程短，消退 快，病變主
9、要在表皮。此是由于光敏物到皮膚后，因光動力作用而發(fā)生 能量傳遞，產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)所致。 v光變態(tài)反應(yīng)是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生于少數(shù)過敏體質(zhì)的人，系指藥 物吸收光能后呈激活態(tài)，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合，形成 的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合物經(jīng)表皮的郎格爾漢斯細(xì)胞傳遞給免疫活性細(xì)胞，引 起過敏反應(yīng)的作用。病情反復(fù)發(fā)作，病變部位主要在真皮。 v前者的發(fā)病時間通常較短，一般在光照24h左右或更短時間內(nèi)即可發(fā)生 ，而后者的發(fā)病時間則相對較長，且有一定的潛伏期 v光毒性反應(yīng)與光變態(tài)反應(yīng)臨床上不易區(qū)分，兩者之間可相互轉(zhuǎn)變，也可 以同時并存。 26 米諾環(huán)素 1.對耐藥菌有效，尤其MRSA和強(qiáng)力霉素耐藥菌 對本
10、品仍敏感，抗菌活性最強(qiáng)。 2.口服吸收完全、不受食物影響，但受抗酸藥或 金屬離子的影響。脂溶性高于多西環(huán)素，組織 穿透力強(qiáng)，分布廣， T1/2長（14-18小時） 3.可引起特有的可逆性前庭反應(yīng)。 用藥期間不宜從事 高空作業(yè)、駕駛、 機(jī)器操作等。 27 第二節(jié) 氯霉素類 氯霉素 棕櫚氯霉素 口服 胰脂酶水解 釋放出氯霉素 氯霉素 棕櫚氯霉素 口服 胰脂酶水解 釋放出氯霉素 28 氯霉素（chloramphenicol) 一、體內(nèi)過程 1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血藥濃 度可維持6-8h。 2.分布廣，易透過血腦屏障，腦脊液中的濃度達(dá) 血藥濃度的45%-99%，肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合
11、（ 90%）而失效，大部分從腎排出，在泌尿系統(tǒng) 能達(dá)到有效的血藥濃度。 29 與核蛋白體50S亞基上的肽?；D(zhuǎn)移酶作用位點 可逆性結(jié)合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上的 氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈的延伸 使蛋白質(zhì)合成停止。但抗藥性發(fā)生慢,較少,可自動 消失。主要是通過突變、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制獲得耐藥 基因。 二、抗菌機(jī)制及耐藥性 30 31 三、抗菌譜 1. 廣譜、抑菌 2.對G- 菌作用強(qiáng)，特別是對傷寒桿菌、流感 嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比 其它抗生素強(qiáng)。 3.對立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效 4.對G+的作用不如青霉素和四環(huán)素。 32 四、臨床應(yīng)用 1.全身應(yīng)
12、用:可用于敏感菌所致傷寒、副傷寒； 厭氧菌感染 ，尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 嚴(yán)重感染和耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、立克 次體等引起的嚴(yán)重感染。 2.局部應(yīng)用：治療敏感菌所致的眼、耳部等 淺表感染 。 用藥2-3周 用藥后6天 內(nèi)退熱。 一般不作首選(氟喹諾酮 類、第三代頭孢菌素） 33 1.造血系統(tǒng)的毒性 （1）不可逆的再生障礙性貧血（與用藥量和 療程無關(guān)）。 （2）可逆的造血功能紊亂：較常見，發(fā)生率 和嚴(yán)重程度與劑量和療程有關(guān)，主要表現(xiàn)： 貧血、白細(xì)胞和血小板減少，血紅蛋白減少 。 五、不良反應(yīng) 34 2.灰嬰綜合征：循環(huán)衰竭、呼吸困難、 進(jìn)行性BP下降、皮膚蒼白和發(fā)紺。 3.其它：過敏反應(yīng)、二重
13、感染和胃腸 道反應(yīng)。 一般發(fā)生于用 藥后2-9天 35 六、注意事項 1.定期檢測血象 2.藥物的相互作用：氯霉素抑制肝藥酶活性，可減 少華法令、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲的藥 物代謝，使之血藥濃度增高；使用利福平或長期 使用苯巴比妥則促進(jìn)氯霉素的代謝，降低后者療 效。 3.其它慎用者：肝腎損害、GS-6P脫氫酶缺陷者， 嬰兒、孕婦和哺乳期婦女。 36 甲砜霉素 v抗菌譜與氯霉素基本相似 v血中游離藥物較高 v與氯霉素有完全交叉耐藥性 v適應(yīng)證與氯霉素相同，主要用于輕癥感染 v副作用少見 v未見用藥引起再生障礙性貧血的報道， 37 甲砜霉素化學(xué)結(jié)構(gòu) 氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu) 38 39 思考題 1. 四環(huán)素體內(nèi)過程的特點是什么？ 2. 四環(huán)素和氯霉素的主要不良反應(yīng) 3. 多西環(huán)素、米諾環(huán)素的特點。 4. 何謂二重感染？ 40 41
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