毒性中藥飲片發(fā)展現(xiàn)狀修改稿ppt課件

,毒性中藥飲片的管理現(xiàn)狀 暨附子等7種毒性中藥炮制研究,China National Traditional Chinese Medicine Corporation,中藥飲片是中國中藥產(chǎn)業(yè)的三大支柱之一，是中醫(yī)臨床辨證施治必需的傳統(tǒng)武器，也是中成藥的重要原料。其獨特的炮制理論和方法，無不體現(xiàn)著古老中醫(yī)的精深智慧。隨其炮制理論的不斷完善和成熟，目前它已成為中醫(yī)臨床防病、治病的重要手段，也是我國醫(yī)藥行業(yè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)業(yè)之一。,前言,目錄,附子等中藥炮制方法傳承與規(guī)范化應用研究,一、毒性中藥飲片管理現(xiàn)狀,（一） 范 疇,對中藥毒性的認識,毒,1988年12月27日發(fā)布，中華人民共和國國務(wù)院令（第23號）醫(yī)療用毒性藥品管理辦法規(guī)定中，列為毒性中藥品種的有28種：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蟊、紅娘蟲、青娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、鬧陽花、生天仙子、雪上一支蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃。,（一） 范 疇,中藥飲片 是中藥材經(jīng)過按中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)過加工炮制后的，可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。中藥飲片可直接作為藥劑配方服用或直接服用，或進一步加工為中成藥產(chǎn)品。中藥飲片種類繁多，按照炮制前中藥材是否具有毒性，中藥飲片可劃分為普通飲片和毒性飲片兩類。 毒性中藥飲片 是毒性中藥材經(jīng)過正確的中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)過加工炮制后的，可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。,（二） 概 況,毒性中藥飲片是中醫(yī)臨床的常用藥物，對疾病的防治具有十分重要的意義，尤其在救治疑難雜癥方面發(fā)揮重要作用，素有“以毒攻毒”之說。 近年來，隨著國家加大對中醫(yī)中藥的政策支持，毒性中藥飲片的應用也越來越廣泛。 依靠毒性中藥飲片開發(fā)應用的藥劑在臨床治療中發(fā)揮重要作用。 但是，隨著毒性中藥飲片開發(fā)挖掘的應用，毒性中藥飲片的毒副作用也隨之增加，臨床出現(xiàn)嚴重的中毒反應屢見不鮮。,（二） 概 況,應從毒性中藥飲片的炮制和調(diào)配等環(huán)節(jié)上加以管理和控制，從而毒性中藥飲片的臨床安全應用提供可靠的質(zhì)量保證。 中藥毒性是由藥物所含的有毒成分引起的，毒性成分不同， 其毒性機制及毒性反應的表現(xiàn)亦不同。因而對毒性中藥飲片炮制處理的方法要求也不同。,（二） 概 況,中藥炮制是祖國醫(yī)藥學遺產(chǎn)的一個中藥組成部分，對毒性中藥的炮制更是歷代醫(yī)藥學家非常關(guān)注的問題。 自神農(nóng)本草經(jīng)提出“若有毒宜制、可用相畏相殺者”的降毒原則和方法以來，歷代對毒性中藥的炮制方法進行了大量的實踐和改革。 近年來，對毒性中藥的炮制研究進一步加強，為有毒中藥飲片的開發(fā)利用和中藥走向現(xiàn)代化起了良好的推動作用。,（二） 概 況,通過炮制可降低藥物毒性，以保證臨床用藥的安全。 毒性中藥飲片的合理炮制是臨床安全應用的關(guān)鍵，而毒性中藥飲片的合理利用則是臨床安全應用的重要環(huán)節(jié)。 因此，在應用毒性中藥飲片時一定要經(jīng)過嚴格的加工炮制，且掌握好用量，防止毒副作用的發(fā)生，使毒性中藥飲片更廣泛、更安全有效的應用于臨床。,（二） 概 況,毒性中藥飲片的臨床應用越來越廣泛，依靠毒性中藥開發(fā)應用的藥劑在臨床治療中常發(fā)揮重要作用，毒性中藥飲片的毒副反應也隨之增加。 對有毒中藥進行科學合理的加工與炮制，使其降低毒性，能為毒性中藥飲片的臨床安全應用提供可靠的質(zhì)量保證，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展進程中必須解決的關(guān)鍵問題。 通過炮制技術(shù)降低藥物的毒副作用，使有毒中藥臨床應用更加安全、有效，一直是中藥傳統(tǒng)炮制的重要作用和特色。,（三） 炮 制,炮制減毒的機理：,（三） 炮 制,如巴豆霜、千金子霜、制馬錢子等。,如制川烏、制草烏等 。,如白礬制天南星、姜制半夏等。,凈制降毒 是指藥物在凈選加工過程中，通過除去含有毒性成分的非藥用部位或毒性雜質(zhì)，以降低毒副作用的方法。此類方法主要適用于一些動物或昆蟲類毒性中藥。斑蝥：去頭去翅去腳。 水飛降毒利用中藥毒性成分溶于水，而有效成分不溶于水的特點，將藥物加水反復研磨，從而達到降毒的目的。該法適用于一些不溶于水的礦物藥。朱砂、雄黃水飛。,（三） 炮 制,斑蝥,雄黃,（三） 炮 制,炒制降毒是指將藥物加熱炒制，破壞其毒性成分結(jié)構(gòu)的炮制方法。如蒼耳子有毒，通過加熱處理，破壞了毒性蛋白的結(jié)構(gòu)，使毒性成分不能溶出，從而降低了蒼耳子的毒性。 煨制降毒是指將毒性中藥置于加熱的滑石粉或麥麩中，以除去藥物中的部分揮發(fā)性及刺激性成分，從而降低毒副作用。如肉豆蔻煨制后毒性降低。,（三） 炮 制,煅制降毒是指將毒性藥物直接放于耐火容器內(nèi)煅燒，破壞毒性成分，達到降毒的目的。如干漆經(jīng)煅制后，可免除毒性、刺激性。 砂燙降毒馬錢子主要含生物堿，其中番木鱉堿（即士的寧）和馬錢子堿，既是有效成分，亦是毒性成分。經(jīng)砂燙后，馬錢子堿大量破壞損失，而藥效顯著、毒性較小的士的寧僅部分破壞，同時生成異馬錢子堿、異士的寧堿等毒性小的生物堿。,干漆,制馬錢子,（三） 炮 制,煮制降毒是指用水和火共同來炮制藥物，使藥物的毒性降低的炮制方法。如采用蒸、煮法炮制烏頭可降低毒性。制川烏、制草烏、制附子、姜半夏、制天南星、制白附子等。 去油制霜降毒是指油脂含量較多的毒性中藥，經(jīng)壓榨除降毒性油脂而成松散粉末的炮制方法。如巴豆在采用蒸法去油制霜過程中，高溫可使毒性蛋白變性，毒性減弱，巴豆油則由原先的40%60%降為18%20%左右，從而達到降毒保效的目的。巴豆霜、千金子霜、木鱉子制霜。,制川烏,巴豆霜,輔料降毒是指藥物中加入輔料共同處理，利用輔料來吸附、分解、結(jié)合藥物的毒性成分，使之不被人體吸收或減少吸收，從而降低藥物的毒性，如肉豆蔻，利用面粉裹煨吸油，降低油質(zhì)、減少滑腸、刺激性等副作用。 (1)明礬解毒明礬為KAI(SO4)2·12H2O（硫酸鋁鉀）的復鹽，在水中解離成氫氧化鋁，呈凝膠狀，帶負電荷，易與生物堿類、苷類化學成分結(jié)合或吸附，從而使毒性中藥的生物堿在水中迅速沉淀。炮制藥物：半夏、天南星、白附子。,（三） 炮 制,半夏,天南星,(2)甘草解毒：現(xiàn)代藥理研究證明，甘草的解毒機理包括兩方面： 吸附作用：甘草的主要成分甘草甜素，具有類似活性炭樣的吸附作用，可用過吸附毒性物質(zhì)而降低中藥的毒副作用。 甘草甜素與毒性物質(zhì)的結(jié)合作用：甘草甜素水解后生成的葡萄糖醛酸，可與很多類型的毒質(zhì)結(jié)合，生成一種不易被機體吸收的結(jié)合型葡萄糖醛酸物質(zhì)而達到解毒的目的。 炮制藥物：（法）半夏。,（三） 炮 制,甘草甜素,（三） 炮 制,(3)豆腐解毒：豆腐含蛋白質(zhì)，為兩性化合物，可與生物堿、鞣質(zhì)及重金屬結(jié)合生成沉淀而降低藥物毒性。另外，豆腐煮熟后形成多孔性凝固蛋白，呈蜂窩狀，有較大的表面積，能吸附毒物以解毒降毒。如藤黃、硫磺。 (4)醋制解毒：醋制解毒，是因為醋中有機酸可與毒性物質(zhì)結(jié)合而起解毒作用。炮制藥物：大戟、商陸、芫花、甘遂。,硫磺,商陸,在臨床應用中，合理使用好毒性中藥飲片，是中醫(yī)治療的基本法則之一，也是傳統(tǒng)藥物的用藥特色。目前臨床主要用于以下方面： 1、止痛劇毒中藥中如川烏、草烏、馬錢子、細辛等藥具有很好的止痛功能，頗為醫(yī)家重視。 如臨床運用細辛配伍治療頭痛、牙痛、胸痛等均取得滿意療效。 細辛、川烏、草烏作為主藥，治療坐骨神經(jīng)痛；癌性疼痛是晚期癌癥病人的主要癥狀，發(fā)病期患者70%有不同程度的疼痛。 蟾酥膏以緩解肺、肝、胃等多種癌癥疼痛，效果顯著，總有效率為92.7%，且無毒副反應與成癮性。,（四）合 理 應 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應用,2、治癌癥 目前，運用劇毒中藥飲片“以毒攻毒”治療癌癥的報道屢見不鮮。 用蟾酥注射液治療肺、肝等多種晚期癌癥，總有效率為68.2%。 用華蟾素注射液治療乳腺癌，總有效率為78%。 斑蝥素及斑蝥酸鈉注射液治療：對肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宮頸癌等細胞株的形態(tài)或增殖有破壞或抑制作用。 3、治疑難雜癥 如治療寒邪入侵，阻竭經(jīng)絡(luò)之頑劣時，多采用溫經(jīng)散寒治則，常以制川烏為主藥，配伍桂枝、細辛、羌活等藥以散寒止痛。,（四） 合 理 應 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應用,4、外用臨床常將毒副中藥熏洗或制成膏劑、酊劑等進行涂擦治療惡性腫毒。 如用鮮天南星外敷治療纏腰火丹等，消腫止痛頗為快捷。 用馬錢子醋糊治療帶狀皰疹。 用雷公藤外用治療皮膚病日趨廣泛，療效肯定。 5、其他如心腦血管疾病、病毒性疾?。ò滩?、肝炎等）、骨質(zhì)疏松、老年癡呆、糖尿病等，有毒中藥發(fā)揮的作用也日益顯現(xiàn)出來。 砒霜用來治療急性早幼粒細胞白血病取得了較好的療效。 雄黃用于治療血液病，取得了可喜的進展。 含砷類中藥在腫瘤的治療上也呈現(xiàn)出極大的藥用價值。,（四）合 理 應 用,（一）毒性中藥飲片在臨床的應用,一般認為，中藥大多是植物、動物、礦物藥，性平毒性小，流傳著中藥“有病治病，無病健身”，中藥治療屬“自然療法、安全、藥食同源”等觀點。然而，藥物的兩重性是藥物作用的基本規(guī)律之一，中藥也不例外。 神農(nóng)本草經(jīng)中提出了有關(guān)藥物不良反應的概念，即將中藥分為“上、中、下三品”，其中“下品多毒，不可久服”，如大戟、甘遂、烏頭、狼毒等。,（四） 合 理 應 用,（二）毒性中藥飲片在臨床應用中的不良反應,1988年12月27日發(fā)布，中華人民共和國國務(wù)院令（第23號）醫(yī)療用毒性藥品管理辦法第7條規(guī)定：凡加工炮制毒性中藥，必須按照中華人民共和國藥典或者省、市、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生行政部門制定的炮制規(guī)范的規(guī)定進行。對有毒中藥的依法炮制，不僅是增強、擴大藥物療效的必要手段，也是確保安全用藥的重要措施。,（五） 管 理,（一）毒性藥品的法律法規(guī),毒性中藥飲片生產(chǎn)許可，必須經(jīng)過省級藥監(jiān)部門批準后方可生產(chǎn)； 按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定（2010年修訂）中藥飲片附錄第二十條規(guī)定：毒性中藥材加工、炮制應使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴格分開，生產(chǎn)的廢棄物應經(jīng)過處理并符合要求。 從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應具有相關(guān)專業(yè)知識和技能，并熟知相關(guān)的勞動保護要求。 毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產(chǎn)操作應當有防止污染和交叉污染的措施，并對中藥材炮制的全過程進行有效監(jiān)控。,（五） 管 理,購進毒性中藥材外包裝上應有明顯的標志。 收購、經(jīng)營、加工、使用毒性藥品的單位必須建立健全保 管、驗收、領(lǐng)發(fā)、核對等制度；嚴防收假、發(fā)錯，嚴禁與其他藥品混雜，做到規(guī)定倉間或倉位，專柜加鎖并由專人保管。 毒性藥品的包裝容器上必須印有毒藥標志，在運輸毒性藥 品的過程中，應當采取有效措施，防止發(fā)生事故。 生產(chǎn)毒性藥品及其制劑，必須嚴格執(zhí)行生產(chǎn)工藝操作規(guī) 程，在本單位藥品檢驗人員的監(jiān)督下準確投料，并建立完整的生產(chǎn)記錄，保存5年備查。,（五） 管 理,在生產(chǎn)毒性藥品過程中產(chǎn)生的廢棄物，必須妥善處理，不 得污染環(huán)境。 醫(yī)療單位工藝和調(diào)配毒性藥品，憑醫(yī)生簽名的正式處方。 藥店供應和調(diào)配毒性藥品，憑蓋有醫(yī)生所在的醫(yī)療單位公章的正式處方。每次處方劑量不得超過2日劑量。 調(diào)配處方時，必須認真負責，計量準確，按醫(yī)囑注明要求， 并由配方人員及具有藥師以上技術(shù)職稱的復核人員簽名蓋章后方可發(fā)出。,（五） 管 理,對處方未注明“生用”的毒性中藥，應當付炮制品。如發(fā) 現(xiàn)處方有疑問時，須經(jīng)原處方醫(yī)生重新審定后再進行調(diào)配。處方一次有效，取藥后處方保存2年備查。群眾自配民間單、秘、驗方需用毒性中藥，購買時要持 有本單位或城市街道辦事處、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）人民政府的證明信，供應部門方可發(fā)售。每次購用量不得超過2日劑量。,（五） 管 理,擅自生產(chǎn)、收購、經(jīng)營毒性藥品的單位或者個人，由縣以 上藥監(jiān)部門沒收其全部毒性藥品，并處以警告或按非法所得的5至10倍罰款。 情節(jié)嚴重、致人傷殘或死亡，構(gòu)成犯罪的，由司法機關(guān)依 法追究其刑事責任。當事人對處罰不服的，可在接到處罰通知之日起15日內(nèi)，向作出處理的機關(guān)的上級機關(guān)申請復議。但申請復議期間仍應執(zhí)行原處罰決定。 上級機關(guān)應在接到申請之日起10日內(nèi)作出答復。對答復不 服的，可在接到答復之日起15日內(nèi)，向人民法院起訴。,（五） 管 理,國家對毒性中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)管理始于1998年發(fā)布的毒性中藥材的飲片定點生產(chǎn)企業(yè)驗收標準 從2008年1月1日起，所有中藥飲片生產(chǎn)（含毒性）企業(yè)必須在符合GMP質(zhì)量管理的條件下進行生產(chǎn)，未通過GMP認證的企業(yè)一律不允許生產(chǎn)。,（五） 管 理,（二）毒性中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范規(guī)定,中藥毒性的產(chǎn)生機理十分復雜，有必要加強對毒性中藥的基礎(chǔ)性研究工作，拓展毒性中藥研究的領(lǐng)域。特別是在中藥新藥的研發(fā)過程中，應高度重視對毒副作用的研究和評價。不僅要重視急性毒性試驗，也必須注重長期毒性試驗，擴大動物實驗的研究項目，延長動物實驗的時間，增加動物研究的數(shù)量，確保藥物安全有效。,（五） 管 理,（二）拓展對中藥毒性研究的深度和廣度,建議對所有納入毒性中藥管理的品種進行統(tǒng)一的小劑量包裝管理，具體最小劑量根據(jù)具體品種而定，最小單位可以是克及以下單位。并在包裝上注明品名、規(guī)格、毒性大小、功能主治、適應證、禁忌、注意事項等，印上白底黑字“毒”字標志。,（五） 管 理,（三）加強對毒性中藥的流通使用監(jiān)督,通過輿論宣傳，提高人民群眾對毒性中藥的認識，使其明白用藥首先是安全，然后才是有效。只有安全意識深入人心，才能從根本上減少中毒事故的發(fā)生。綜上所述，只有在對中藥毒性充分認識的基礎(chǔ)上，合理的加工炮制、合理的應用、合理的監(jiān)控，才能保障毒性中藥飲片臨床安全有效的應用。,（五） 管 理,（三）加強安全用藥的宣傳,1、相關(guān)法規(guī)收載的毒性中藥品種目錄與2010版中國藥典不一致如醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中的9味毒性中藥：砒石(紅砒、白砒)、砒霜、水銀、青娘蟲、紅娘蟲、生藤黃、雪上一支蒿、紅升丹、白升丹在2010版藥典中均未收載。 2、毒性中藥材與其飲片的名稱混淆如醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中的生川烏、生草烏、生白附子、生半夏等只能理解為毒性飲片,這樣就使制川烏、制草烏、制白附子、制半夏是否為毒性藥材管理品種不明確；而馬錢子、雪上一枝蒿、蟾酥、斑蝥、雄黃只能理解為原藥材,馬錢子粉、蟾酥粉、米斑蝥、雄黃粉是否為毒性飲片不明確。,（六） 存 在 問 題,（一）國家相關(guān)法律法規(guī)存在問題,1、毒性中藥飲片質(zhì)量標準不完善如藥典中收載的附子飲片（黑順片、白附片、淡附片、炮附片）均加膽巴浸泡作為防腐，雖經(jīng)后續(xù)炮制加工仍殘留有部分膽巴，膽巴殘留量沒有限制規(guī)定。 2、炮制工藝不規(guī)范清半夏炮制工藝和質(zhì)量標準形狀中的顏色和質(zhì)地存在差異： 按照（2010版）中國藥典中清半夏沒有煮制工序，產(chǎn)品斷面達不到角質(zhì)樣標準。,（六） 存 在 問 題,（二）毒性中藥飲片的質(zhì)量標準和炮制工藝存在問題,實施中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)GMP認證制度以來，截止2015年4月底已通過GMP中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)1322家，其中含毒性飲片生產(chǎn)資質(zhì)的有296家，但是部分有毒性飲片資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)并未進行毒性飲片生產(chǎn)，其售出毒性飲片是從沒有資質(zhì)的地下窩點購進、分包裝，以本廠名義進入流通領(lǐng)域。,（六） 存 在 問 題,（三）毒性原藥材產(chǎn)地加工存在問題,部分毒性原藥材產(chǎn)地按農(nóng)副產(chǎn)品對待，產(chǎn)地加工沒有相關(guān)生產(chǎn)許可規(guī)定，導致質(zhì)量良莠不齊，給臨床使用帶來嚴重隱患。,（四）毒性飲片企業(yè)生產(chǎn)資質(zhì)問題,部分毒性飲片生產(chǎn)企業(yè)三廢（污水、廢氣、廢渣）處理系統(tǒng)投入不足，或有的企業(yè)設(shè)施不運行。,（六） 存 在 問 題,（五）毒性飲片非法生產(chǎn)時有發(fā)生,仍存在飲片中摻雜使假等違法行為（如“增重粉”穿山甲、“食鹽”全蝎、“染色”藏紅花）。,（六）企業(yè)環(huán)保措施不力,1、對毒性中藥實行分類管理： 以中華人民共和國藥典I部收載的毒性中藥為依據(jù)，按毒性大小分類。 大毒 ：是毒性劇烈，治療量與中毒量相近，容易致人中毒或死亡。 品種：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、草烏、斑蝥等10種。 該類毒性中藥從采購、驗收、儲存、人出庫、調(diào)劑、發(fā)藥等均應按醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中的規(guī)定嚴格執(zhí)行，每次處方劑量不得超過二日極量。,（七） 建 議,一、加強毒性中藥材、中藥飲片的監(jiān)督管理,（七） 建 議,有毒：毒性較強，應注意控制使用劑量，使用不當會使人中毒或死亡。 品種：千金子、千金子霜、天南星、制天南星、半夏、制草烏、制川烏等41種。 該類毒性中藥在使用過程中，如處方劑量超出藥典標示量，應經(jīng)原處方醫(yī)生重新審定簽名后再行調(diào)配。 小毒：含毒成分較少，若長期使用或超劑量使用會致人中毒。 品種：九里香、土鱉蟲等32種。 該類毒性中藥由臨床醫(yī)師對其使用中的常用劑量進行登記簽字留樣，由藥劑科整理后報送醫(yī)院藥事與治療學委員會，組織專家審議通過后，備案。,（七） 建 議,2、對毒性中藥飲片應盡快實行批準文號管理。,2001年藥品管理法修訂時提出要對中藥飲片和部分中藥材分步實施批準文號管理。 2004年6月國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司組織起草了中藥飲片注冊管理辦法、關(guān)于中藥飲片實施批準文號管理有關(guān)事宜的通知、關(guān)于發(fā)布實施批準文號管理的中藥飲片品種目錄（第一批）的公告等征求意見稿。,完善部分品種的質(zhì)量標準，如用總灰分限量指標控制有膽附片（黑順片、白附片、炮附片、淡附片）的膽巴殘留量。建議恢復63版藥典中清半夏的煮制工序或修訂清半夏性狀描述中的顏色、質(zhì)地,（七） 建 議,二、完善毒性中藥飲片的質(zhì)量標準,附子等中藥炮制方法傳承與規(guī)范化應用研究,二、附子等7種毒性中藥炮制研究,附子：毛茛科烏頭屬植株烏頭Aconitum carmichaeli Debx的子根的加工品。干燥主根(母根)則為川烏。,子根(附子),母根(川烏),（一）附子、川烏、草烏,（一）附子藥用部位,附子、川烏、草烏歷代中藥典籍均有記載，其藥用歷史可追溯到秦漢以前，有2000余年。 附子、川烏、草烏均含有烏頭堿類成分,（一）附子、川烏、草烏,我國第一部藥學專著神農(nóng)本草經(jīng)就已載錄附子。 醫(yī)圣張仲景著傷寒論、金匱要略兩書共374方,其中應用附子方劑有36方，占9.6%。以后歷代名醫(yī)在危癥、急癥、疑難重癥的治療中多重用附子而取得良好療效。,（一）附子、川烏、草烏,張景岳將附子與人參、熟地、大黃列為“藥中四維”。藥中四維者，乃治病保命之藥。 陶弘景在本草經(jīng)集注 中稱附子為“百藥之長”。,（一）附子、川烏、草烏,國家藥典（2010年版）含附子的中成藥總共19種，占總數(shù)的1.8%，部頒標準含有附子的成方制劑數(shù)達169種，4.17 %。 據(jù)萬方數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，含附子的方劑，其在500張常用著名方劑中的使用頻率為13.20% ，排第9位。,（一）附子、川烏、草烏,早在唐新修本草云：“天雄、附子、烏頭等，并以蜀道綿州、龍州者佳，余處縱有造得者，力弱，都不相似。江南來者，全不堪用?！爆F(xiàn)代產(chǎn)區(qū)：江油、布拖、漢中、云南。,（一）附子、川烏、草烏,（二）附子產(chǎn)地,江油地理屬坤，其附子最得火伏土中之理氣。冬至下種，夏至采收，稟天地之陽氣。故扶陽藥效佳。,（一）附子、川烏、草烏,（三）附子獨特的栽種環(huán)境,土壤（主要集中在河西、彰明、德勝、讓水四鄉(xiāng)）呈微堿性，區(qū)別于其他產(chǎn)區(qū)的酸性土質(zhì)，為江油附子產(chǎn)區(qū)所獨有。,（一）附子、川烏、草烏,（四）附子道地的土壤環(huán)境,修根打尖掰芽,（一）附子、川烏、草烏,（五）附子獨特的種植技術(shù),冷藏保鮮、切片干燥,膽巴浸泡防腐,（1）以膽附子為原料：黑順片、白附片、淡附片、炮附片（國家藥典） （2）以無膽附子（生附子）為原料：蒸附片、炒附片（四川省炮制規(guī)范）,（一）附子、川烏、草烏,（六）附子炮制工藝,膽巴吸入量隨時間變化規(guī)律圖,生物堿降低率隨時間變化規(guī)律圖,附子在膽巴液中浸泡20天，膽巴含量2530、生物堿流失約在70%左右能達到防腐，同時有減毒作用。 符合附子 “用膽腌足二十日”的記載。,膽巴浸泡時間 篩選,以膽巴和生物堿含量為指標，對膽附子0120天進行取樣研究。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究膽巴浸泡防腐,（一）附子、川烏、草烏,煮制工藝篩選,優(yōu)化工藝： 經(jīng)過煮制、漂洗后，與膽附子比較，附片中膽巴含量降低78，但仍有殘留為5.345.99。 單酯型生物堿總量增加了0.2倍，雙酯型生物堿總量降低了75。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究煮制工藝篩選,以膽巴和生物堿含量為指標，煮至透心為傳統(tǒng)炮制程度控制經(jīng)驗，對附子煮制、切片、漂洗前后成分變化進行研究。,（一）附子、川烏、草烏,以生物堿含量為指標，蒸至透心為傳統(tǒng)炮制程度控制經(jīng)驗，對附子蒸制后成分變化進行研究。,蒸制 1、蒸制后雙酯堿急劇減少，單酯堿成倍增加。 2、蒸制使附子飲片角質(zhì)化，質(zhì)地變脆變硬。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究蒸制工藝篩選,蒸制時間篩選,（一）附子、川烏、草烏,該圖展示了以膽附子為原料制備附片的優(yōu)化生產(chǎn)工藝，以及各工序引起的膽巴含量和生物堿含量變化情況。 以膽附子為原料制備附子飲片，需經(jīng)煮制、漂洗、蒸制等工藝過程，生產(chǎn)周期至少30天。膽巴殘留為5%。雙酯型生物堿成分流失90%以上。 宋代以前文獻證明，生附片通過蒸制、煮制、炒制等，同樣可以實現(xiàn)炮制減毒，結(jié)合現(xiàn)代工藝技術(shù)條件，改進附子傳統(tǒng)炮制方法具有可行性。,以膽附子為原料附子工藝規(guī)范化研究,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子,無膽附子炮制方法挖掘,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（鮮附子）冷藏保鮮技術(shù)研究,以外觀性狀、含水量、烏頭堿類生物堿含量為指標，對貯存溫度、濕度等進行系統(tǒng)考察，實驗結(jié)果證明，鮮附子采收后，低溫儲存，3個月內(nèi)其雙酯型生物堿的總量降低率在5%以內(nèi)。 采用低溫保鮮技術(shù)解決鮮附子腐爛的問題，為恢復以生附子為原料進行炮制的方法提供基礎(chǔ)條件。,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,常壓蒸制時間與含量變化圖,常壓蒸制3-5小時，能夠達到“蒸至透心”，成分含量符合藥典要求。,以附子中單酯型生物堿和雙酯型生物堿為質(zhì)量評價指標，蒸制時間為工藝參數(shù)，“蒸至透心，口嘗微有麻舌感”為傳統(tǒng)炮制程度判斷經(jīng)驗，規(guī)范蒸附片炮制工藝。,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,宋代太平圣惠方“掘坑火燒令赤，釅醋傾入坑內(nèi)，以炭火密排燒之，以軟熟為度”的記載，是利用醋蒸汽在密閉環(huán)境下制造加壓條件進行炮制，為高壓蒸制減毒技術(shù)找到了古代文獻依據(jù)。,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子（生附子）高壓蒸制工藝規(guī)范化研究,同樣以“蒸至透心，口嘗微有麻舌感”為傳統(tǒng)炮制程度判斷經(jīng)驗，優(yōu)化高壓蒸附片炮制工藝，并比較常壓和高壓炮制的區(qū)別。,高壓蒸制時間與含量變化圖,高壓（121，0.125Mpa）蒸制40100分鐘，能夠達到“蒸至透心”，成分含量符合藥典要求。 高壓（121，0.125Mpa）蒸制100分鐘與常壓蒸制3-5小時所得蒸附子飲片質(zhì)量相當。,（一）附子、川烏、草烏,附子歷代均有“炮”法的記載，“火煅則無毒” 。炒法出現(xiàn)于明代。藥典載炮附子則采用了砂炒減毒的方法。,河砂“滑利狀態(tài)”用量“以掩埋藥物為度,砂 炒,傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗,炮制減毒技術(shù),武火炒制,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,A：投藥點 B：砂炒適中點 C：砂炒太過點,以溫度曲線確定投藥點,以成分含量及質(zhì)地為質(zhì)量控制指標，通過工藝規(guī)范化研究，確定了炒附片投料溫度、炒制溫度、砂料比、炒制時間等參數(shù)。,（一）附子、川烏、草烏,砂炒時間與炒附片飲片密度關(guān)系圖,砂炒時間與炒附片飲片成分含量關(guān)系圖,砂炒至內(nèi)外黃色，密度降為生附片的一半，雙酯堿檢測不到，單酯型生物堿含量最高， 為炒附片的適中炮制程度。,以成分含量及質(zhì)地為質(zhì)量控制指標，通過工藝規(guī)范化研究，確定了炒制時間和密度。,（一）附子、川烏、草烏,無膽附子炒制工藝規(guī)范化研究,有膽附片與無膽附片成分比較研究,比較有膽附片與無膽附片，其雙酯型生物堿含量均符合藥典標準，單酯型生物堿含量無膽附片是有膽附片的46倍。 單酯堿含量增高是否影響附子飲片的安全性，選擇急性毒性實驗及鎮(zhèn)痛、抗炎、強心實驗進一步研究。,不同附片生物堿類成分含量比較圖,有膽,無膽,（一）附子、川烏、草烏,有膽附子與無膽附片毒性藥效比較研究,實驗對象：黑順片、蒸附片、炒附片、醋附片 急性毒性實驗：4種附片的粉末和浸膏均無明顯毒性，浸膏的毒性更小。 鎮(zhèn)痛抗炎、強心藥效實驗：4種附片均有鎮(zhèn)痛抗炎的藥效作用，其中從綜合藥效作用來看，炒附片兩種給藥方式（粉末與浸膏）都有較好的效能。蒸附片和炒附片都有抗心衰作用，說明蒸附片和炒附片這兩種挖掘傳統(tǒng)且創(chuàng)新的工藝達到了減毒存效增效的效果，推廣應用。,（一）附子、川烏、草烏,生物堿類成分是附子的主要藥效和毒性成分,（一）附子、川烏、草烏,（七）附子的化學成分,在濕熱條件下，烏頭堿類生物堿主要發(fā)生水解反應，第一步雙酯型烏頭堿C8位上的乙?；?，失去一分子醋酸，生成相應的苯甲酰單酯型生物堿，其毒性為雙酯型烏頭堿的1/501/100；再進一步將C14位上的苯甲酰基水解，失去一分子苯甲酸，生成親水性氨基醇類烏頭原堿，其毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/20001/4000。 在干熱條件下，烏頭堿類生物堿主要發(fā)生熱解反應，第一步生成焦烏頭堿類成分，然后進一步生成苯甲酰烏頭原堿類成分，焦烏頭堿類成分遇水才能生成苯甲酰烏頭原堿。,（一）附子、川烏、草烏,（八）附子炮制減毒機理,乙?；?苯甲?；?雙酯型生物堿,醇氨型生物堿,毒性降低1/20001/4000,濕熱條件下的化學成分變化：,（一）附子、川烏、草烏,乙?；鶡峤?遇水,單酯型生物堿,雙酯型生物堿,焦烏頭堿類生物堿,干熱條件下化學成分變化：,水解,醇氨型生物堿,（一）附子、川烏、草烏,經(jīng)歷千年數(shù)十代藥工的傳承和摸索，江油附子逐漸形成了“浸、漂、切、煮、蒸、炒、烤、酵”等八大炮制工藝流程，能加工出多達十三種規(guī)格的附子產(chǎn)品。 國家藥典收載了黑順片、白附片、淡附片、炮附片、鹽附子五種規(guī)格。 四川省炮制規(guī)范增收蒸附片、炒附片兩種無膽附片的規(guī)格。,（一）附子、川烏、草烏,（九）附子飲片規(guī)格,四逆湯：配伍干姜、甘草，以溫陽救逆為主。主治少陰病，亡陽證。 桂枝附子湯：配伍桂枝、甘草、生姜，祛風除濕，溫經(jīng)散寒，主治風寒濕痹。 溫脾湯：附子配伍大黃、人參、干姜、甘草。溫補脾陽，攻下冷積。治脾陽不足，冷積便秘，或久利赤白，腹痛，手足不溫，脈沉弦。,（一）附子、川烏、草烏,（十）應用附子的經(jīng)方,附子理中湯：配伍人參、炮姜、炙甘草、白術(shù)。補虛回陽，溫中散寒。治中寒中濕，嘔逆虛弱。 桂附地黃湯：配伍肉桂、熟地、山藥、茯苓、澤瀉等溫補腎陽，用于腎陽不足，腰膝酸冷等證。 真武湯：配伍茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜，溫陽利水，主治脾腎陽虛，水氣內(nèi)停證。 烏梅丸：配伍烏梅肉、干姜、細辛、黃連等，溫臟安蛔，用于治療蛔厥，久痢，厥陰頭痛等證。,（一）附子、川烏、草烏,（十）應用附子的經(jīng)方,（一）附子、川烏、草烏,（十一）川烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,生品特有（6個）,高壓蒸制品特有,常壓煮制品與高壓蒸制品共有（4個）,三者共有（16個）,通過液質(zhì)聯(lián)用分析川烏生品、常壓煮制品、高壓蒸制品中化學成分，發(fā)現(xiàn)4種成分是高壓蒸制品特有的,（一）附子、川烏、草烏,（十一）川烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,以煮至“內(nèi)無白心，微有麻舌感”為傳統(tǒng)經(jīng)驗，雙酯型生物堿和單酯型生物堿成分為質(zhì)量控制指標，對草烏蒸制溫度、時間、壓力進行工藝規(guī)范化。,草烏高壓煮法比常壓煮法節(jié)約1倍左右工時，提高生產(chǎn)效率。傳統(tǒng)質(zhì)量方面，高壓煮制30min后或常壓煮制8h后，快速達到炮制減毒的目的。雙酯型生物堿總量符合藥典規(guī)定，單酯型生物堿總量增量分別在3.163.33倍和6.4倍7.3倍。 高壓制草烏中單酯型生物堿的總量均低于常壓制草烏。,（一）附子、川烏、草烏,（十二）草烏高壓蒸制法規(guī)范化研究,附子：建議使用生附子直接炮制的附片，其安全性與藥典法相當，臨床使用安全。蒸附片、炒附片其抗炎、鎮(zhèn)痛、強心作用優(yōu)于藥典法。另外，臨床用于鎮(zhèn)痛時，應控制附子飲片中三種單酯型生物堿總量不超過0.1%為宜，且以水煎液浸膏形式入藥可更好保證藥效。 川烏、草烏：草烏毒性強于川烏，臨床使用需注意安全。符合藥典含量標準的制川烏和制草烏臨床毒性較小，按藥典規(guī)定使用比較安全。同樣方法制備的制川烏和制草烏，選擇單酯堿含量相對較高的飲片，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好。,（一）附子、川烏、草烏,（十三）附子、川烏、草烏臨床使用建議,“湯”為熱水，“湯洗數(shù)十度”即是利用多次換水保持一定溫度，以除去毒性成分，是半夏采用加溫浸泡減毒技術(shù)的古代文獻依據(jù)。,記載半夏“湯洗”的歷代古代醫(yī)學典籍有107部。半夏“湯洗”減毒方法具有挖掘價值。,（二） 半 夏,（一）半夏炮制方法挖掘,清半夏煮至透心浸出物損失較小，易于切制，片形完整光滑。 采用浸泡法制備半夏不符合藥典“切面角質(zhì)化”的性狀描述。,清半夏煮至透心,以外觀、浸出物含量、總酸含量為質(zhì)量控制指標，制備煮制法清半夏和浸泡法清半夏，以及煮制適中、不及、太過的清半夏，對“煮至透心”進行研究。,（二） 半 夏,（二）清半夏炮制工藝研究,煮至“藥透水盡”能增加浸出物含量 控制姜半夏炮制程度以姜汁吸干為度更為合理。,姜半夏煮至藥透水盡,以外觀、浸出物含量為質(zhì)量控制指標，制備煮至“藥透水未盡”及“藥透水盡”姜半夏，進行比較研究。,（二） 半 夏,（三）姜半夏炮制工藝研究,增色：甘草中的異甘草黃素易溶于pH8以上的堿性水溶液中，法半夏甘草石灰水的PH12，促進異甘草黃素溶解，起到增色的作用； 防腐：不加石灰浸泡樣品在炮制過程中易出現(xiàn)腐臭味，故石灰在炮制法半夏時還起到防腐的作用。,法半夏甘草石灰水浸泡,以外觀、浸出物含量為質(zhì)量控制指標，制備加甘草、石灰及加甘草不加石灰法半夏，進行比較研究。,（二） 半 夏,（四）法半夏炮制工藝研究,浸泡是清半夏、姜半夏、法半夏共有的減毒炮制工藝。參考古代文獻中半夏“湯洗”減毒方法，以浸泡透心為適中程度，以性狀、浸出物、總酸含量為評價指標，采用正交試驗與單因素考察相結(jié)合的工藝優(yōu)化方法，對半夏加溫浸泡工藝進行規(guī)范化研究。,采用加溫浸泡減毒技術(shù)僅在50浸泡2天即可達到傳統(tǒng)工藝常溫浸泡7天的效果。,（二） 半 夏,（五）半夏溫浸工藝規(guī)范化研究,刺激性：煮制法清半夏低于藥典法新工藝法半夏毒性、刺激性最小 止咳和止嘔作用：煮制法清半夏優(yōu)于藥典法 姜半夏止咳、止嘔效果最好,（二） 半 夏,（六）半夏臨床應用建議,現(xiàn)代“火力火候” 參數(shù)：河砂加熱炒至溫度約210 ，至“靈活”狀態(tài)，投入馬錢子，設(shè)置控制炒制溫度200220，炒制時間8min。,（一）基于紅外非接觸測溫技術(shù)的馬錢子炮制“火力火候”研究,傳統(tǒng)“火力火候”：“砂用武火加熱至靈活狀態(tài)時，馬錢子炒至外皮呈灰褐 色、內(nèi)部鼓起小泡時取出，篩去砂，放涼篩去砂，放涼，除去絨毛”。,（三） 馬 錢 子,（二）基于色彩色差計/機器視覺技術(shù)的馬錢子飲片顏色研究,CIELab顏色空間,（三） 馬 錢 子,通過色彩色差計/機器視覺技術(shù)，判定馬錢子炮制品外觀顏色（“火候”），數(shù)據(jù)化表面“棕褐色或深棕色” 的顏色值。,HSV模型,（三） 馬 錢 子,建議臨床使用時控制馬錢子炮制程度，以“內(nèi)表面紅褐色并具有小泡鼓起”達到馬錢子用藥安全、可控。,（三）砂炒馬錢子臨床應用建議,（三） 馬 錢 子,測定千金子、巴豆種仁脂肪油含量；制霜過程中實時稱量制霜過程中的“脂肪油重量”。壓榨出油重=計算量=投料量*（原料含油量-19%）*（1-19%）。,千金子霜：微波高火加熱1min，預熱溫度75 ，壓力45MPa。 巴豆霜：蒸制60min,預熱溫度50 ，壓力25MPa。,自動制霜程序設(shè)置圖,出油量時間變化曲線圖,（一）熱壓制霜工藝規(guī)范化研究,（四）巴豆、千金子,熱壓制霜可以將制霜工藝的原材料損耗降低3/4，生產(chǎn)周期由原來的2530天縮短為4小時。,得霜率,制霜時間,（二）規(guī)范化工藝與傳統(tǒng)工藝比較,（四）巴豆、千金子,千金子霜、種仁、種子、種皮甲醇提取物， 在一定濃度范圍內(nèi)，可抑制786-0細胞的增殖，顯示千金子具有較強體外抗腫瘤作用。 細胞形態(tài)學實驗結(jié)果證實了千金子霜、種仁 、種子、種皮甲醇提取物可改變細胞形態(tài)引起細胞的凋亡或壞死。 千金子甲醇提取物是千金子抑瘤的主要成分, 千金子制霜炮制后對786-0細胞的增殖具 有更強的抑制作用，為臨床用藥提供參考。,千金子霜藥效,a空白組，b千金子種皮組，c千金子種仁組 d千金子種子組，e千金子霜組,（三）熱壓制霜品毒性、藥效情況,（四）巴豆、千金子,小鼠急性毒性：生巴豆25%巴豆霜20%巴豆霜12%巴豆霜 小鼠小腸推進：生巴豆25%巴豆霜20%巴豆霜12%巴豆霜 含油量20%以下的巴豆霜毒性較小，具有一定瀉下作用。巴豆熱壓制霜安全，有效。,巴豆霜毒性和藥效實驗,（三）熱壓制霜品毒性、藥效情況,（四）巴豆、千金子,千金子：臨床使用千金子瀉下利尿時宜去皮去油制霜入丸散服用，抗菌、抗炎時宜千金子種子整個入煎劑服用。制霜和臨床應用應除去泛油種仁。 巴豆：臨床使用巴豆霜應入丸散用，符合藥典標準含油量的壓榨法制巴豆霜具有緩瀉作用且較為安全。建議臨床醫(yī)生或工業(yè)投料使用壓榨去油法制備的巴豆霜，不宜使用稀釋法制備的巴豆霜。,（四）巴豆霜、千金子霜臨床應用建議,（四）巴豆、千金子,綜上所述，只有在對中藥飲片毒性充分認識的基礎(chǔ)上，合理的加工炮制、合理的應用、合理的監(jiān)控，才能保障毒性中藥飲片臨床安全有效的應用。,結(jié)束語,