血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析

單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,#,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第1頁,適用范圍,血液制品：,特指,各種人血漿蛋白制品,人血白蛋白,人免疫球蛋白,/,特異性人免疫球蛋白,凝血因子類制品,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第2頁,人血白蛋白,采取,低溫乙醇蛋白沉淀法,和,巴氏滅活病毒工藝,制備。已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。,從,1995,年版,中國藥典,開始一直收載，已經(jīng)有多家生產(chǎn)企業(yè)制品同意注冊，包含進(jìn)口注冊制品。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第3頁,藥學(xué)專業(yè)審評關(guān)鍵點,1.,證實性文件,2.,原料血漿起源及檢驗,3.,原輔材料,4.,生產(chǎn)工藝,5.,質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn),6.,制劑處方,7.,制造檢定統(tǒng)計、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果,8.,穩(wěn)定性試驗考查和使用期確定,9.,內(nèi)包裝材料,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第4頁,1.,證實性文件,血液制品生產(chǎn)文號,GMP,認(rèn)證證書,進(jìn)口制品應(yīng)提供國外監(jiān)管當(dāng)局同意上市證實性文件,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第5頁,原料血漿起源證實,生產(chǎn)中使用主要原輔材料起源證實,內(nèi)包裝材料注冊證實性文件等。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第6頁,2.,原料血漿起源及檢驗,投產(chǎn)原料血漿必須為正當(dāng)起源并經(jīng)過檢驗檢疫,我國生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供采漿站證實性文件,國外企業(yè)應(yīng)提供血漿起源于非瘋牛病疫情地域,/,國家證實,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第7頁,沒有國家監(jiān)管部門特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不能夠自行采購?fù)鈦斫M分血漿（如組分,IV,或,V,）作為投產(chǎn)起始原料,本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備血漿組分,IV,或,V,（符合藥典標(biāo)準(zhǔn)且在要求使用期內(nèi)）能夠用于投產(chǎn)。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第8頁,3.,原輔材料,提取純化過程中使用緩沖液配制試劑最少為,分析純,制劑處方中使用緩沖液配制原料及輔料須為,藥用標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)過程中使用主要試劑應(yīng)符合,藥用標(biāo)準(zhǔn),要求,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第9頁,助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供起源證實和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),滅活過程使用保護劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第10頁,4.,生產(chǎn)工藝,常規(guī),/,通用,Cohn,氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不一樣乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、,pH,值調(diào)整進(jìn)行分級,/,分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相,/,固相分離法。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第11頁,不一樣分離階段工藝控制完整性、工藝參數(shù)設(shè)置合理性,生產(chǎn)過程中是否嚴(yán)格控制無菌操作,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第12頁,5.,質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn),包含原液、半成品、成品，通常采取藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。,檢測方法驗證,:,采取非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第13頁,6.,制劑處方,通常含有辛酸鈉（乙酰色氨酸）等保護劑,液體劑型為主，偶有凍干制劑。,蛋白濃度通常為,5%,、,10%,、,20%,、,25%,；,蛋白含量通常為每瓶,2.5g,、,5g,、,10g,、,12.5g,，少數(shù)進(jìn)口制品,20g,。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第14頁,7,、制造檢定統(tǒng)計、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果,應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整制檢統(tǒng)計，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行,GMP,要求,檢驗統(tǒng)計,制造檢定規(guī)程,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第15頁,8.,穩(wěn)定性試驗考查和使用期確定,應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長久儲備條件下穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果,考查項目是否全方面，規(guī)格是否有代表性，關(guān)鍵點是否進(jìn)行全檢，結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)限定要求，超出預(yù)定效期,36,個月是否依然符合標(biāo)準(zhǔn)要求,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第16頁,9.,內(nèi)包裝材料,通常為,I,型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋,應(yīng)提供內(nèi)包材證實性文件。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第17頁,人免疫球蛋白特異性人免疫球蛋白,采取,低溫乙醇蛋白沉淀法,、,巴氏滅活病毒工藝（低,pH,孵放法）,結(jié)合,納米過濾病毒工藝,制備，已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。,從,1995,年版,中國藥典,開始一直收載，已經(jīng)有多家生產(chǎn)企業(yè)制品同意注冊，,當(dāng)前不允許國外制品進(jìn)口。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第18頁,藥學(xué)專業(yè)審評關(guān)鍵點,1.,證實性文件,2.,原料血漿起源及檢驗,3.,原輔材料,4.,生產(chǎn)工藝,5.,質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn),6.,制劑處方,7.,制造檢定統(tǒng)計、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果,8.,穩(wěn)定性試驗考查和使用期確定,9.,內(nèi)包裝材料,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第19頁,1.,證實性文件,血液制品生產(chǎn)文號和,GMP,認(rèn)證證書,已批制品名稱和規(guī)格,原料血漿起源證實,生產(chǎn)中使用主要原輔材料起源證實,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第20頁,2,、原料血漿起源及檢驗,為正當(dāng)起源,每份原料血漿采集、運輸、保留等應(yīng)符合原料血漿質(zhì)量控制要求。,投產(chǎn)原料血漿必須經(jīng)過檢驗檢疫,特異性人免疫球蛋白，應(yīng)符合抗體效價要求（不低于,10IU/ml,）,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第21頁,沒有國家監(jiān)管部門特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不能夠自行采購?fù)鈦斫M分血漿（如組分,II,）作為投產(chǎn)起始原料,本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備血漿組分,II,（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在要求效期內(nèi)）能夠用于投產(chǎn),血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第22頁,3,、原輔材料,提取純化過程中使用緩沖液配制試劑最少為,分析純,制劑處方中使用緩沖液配制原料及輔料須為,藥用標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)過程中使用主要試劑等應(yīng)符合,藥用標(biāo)準(zhǔn)要求,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第23頁,助濾材料、濾芯材料等應(yīng),提供起源證實和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),滅活過程使用保護劑須符合,藥用標(biāo)準(zhǔn),制品中保護劑應(yīng)為藥用起源且符合,藥用標(biāo)準(zhǔn),血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第24頁,4,、生產(chǎn)工藝,常規(guī),/,通用,Cohn,氏,6+9,低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不一樣乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、,pH,值調(diào)整進(jìn)行分級,/,分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相,/,固相分離法。,生產(chǎn)過程中不得加入防腐劑或抗生素。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第25頁,提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果驗證研究結(jié)果。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第26頁,參考,中檢所當(dāng)前能夠開展病毒滅活工藝驗證指示病毒,偽狂犬病毒，,PRV,；,DNA,病毒,呼腸孤病毒,Reo-3,；,RNA,病毒,水皰口腔炎病毒，,VSV,；,腦心肌炎病毒，,EMCV,；,豬細(xì)小病毒，,PPV,；,RNA,無包膜,猿病毒，,SV40,；,DNA,無包膜病毒,鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒，,X-MuLV,；,Xenotropic murine leukemia virus,小鼠腦脊髓炎病毒，,GDV VII,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第27頁,5.,質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn),包含原液、半成品、成品，通常采取藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第28頁,檢測方法驗證：采取非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第29頁,6.,制劑處方,通常含有甘氨酸（麥芽糖、蔗糖）等保護劑,液體劑型為主，偶有凍干制劑,蛋白濃度通常為,5%,（靜注）或者,10%,（肌注）,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第30頁,人免疫球蛋白（肌注）制劑蛋白含量通常為每瓶,300mg,或者,500mg,特異性人免疫球蛋白制劑規(guī)格通常為每瓶,100IU,、,200IU,或,500IU,靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶,2.5g,或者,5g,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第31頁,7.,制造檢定統(tǒng)計、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果,制造檢定統(tǒng)計：應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整制檢統(tǒng)計，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行,GMP,要求，自檢和復(fù)核檢驗應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第32頁,8,、穩(wěn)定性試驗考查和使用期確定,應(yīng)提供,三批,制品加速穩(wěn)定性和長久儲備條件下穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果。,超出預(yù)定效期,36,個月是否依然符合標(biāo)準(zhǔn)要求。,當(dāng)前同意上市產(chǎn)品通常為,2-8,避光保留使用期,36,個月,。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第33頁,9.,內(nèi)包裝材料,通常為,I,型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋。,應(yīng)提供內(nèi)包材證實性文件。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第34頁,凝血因子類制品,凝血因子類制品主要有些人纖維蛋白原、人凝血因子,VIII,、人凝血酶原復(fù)合物，屬于血液制品中,高風(fēng)險制品,。,通常采取冷沉淀、組分,I,或者新鮮血漿，經(jīng),離子交換吸附,，,PEG,沉淀法,或者其它工藝生產(chǎn)。病毒,/,去除滅活工藝主要是,S/D,滅活聯(lián)合干熱法。,產(chǎn)品為凍干制劑，已經(jīng)有多家生產(chǎn)企業(yè)制品同意注冊，,當(dāng)前不允許國外制品進(jìn)口,。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第35頁,1.,證實性文件,血液制品生產(chǎn)文號和,GMP,認(rèn)證證書,已批制品名稱和規(guī)格,原料血漿起源證實（提供采漿站證實性文件）。,生產(chǎn)中使用主要原輔材料起源證實,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第36頁,2.,原料血漿起源及檢驗,每份原料血漿采集、運輸、保留等應(yīng)符合原料血漿質(zhì)量控制要求。,投產(chǎn)原料血漿必須是正當(dāng)起源并經(jīng)過檢驗檢疫,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第37頁,因為凝血因子易失活，血漿使用期,不超出,1,年,。,盡可能縮短冷沉淀保留期。,注意融化操作控制條件，預(yù)防凝血因子失活。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第38頁,沒有國家監(jiān)管部門特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不能夠自行采購?fù)鈦斫M分血漿（如冷沉淀、組分,I,）作為投產(chǎn)起始原料。,本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備冷沉淀或者血漿組分,I,（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在要求效期內(nèi)）能夠用于投產(chǎn)。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第39頁,3.,原輔材料,提取純化過程中使用緩沖液配制試劑最少為,分析純,制劑處方中使用緩沖液配制原料及輔料應(yīng)為,藥用標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)過程中使用主要試劑等應(yīng)符合,藥用標(biāo)準(zhǔn)要求,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第40頁,滅活過程使用去污劑,應(yīng)有符合安全控制要求對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),制品中添加輔料應(yīng)為藥用起源且符合,藥用標(biāo)準(zhǔn),。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第41頁,4.,生產(chǎn)工藝,常規(guī)為冷沉淀離心法分離，低溫乙醇沉淀，酸沉淀，弱陰離子交換,/,吸附純化，,PEG,沉淀，凍干,生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制無菌操作,注意除菌過濾步驟設(shè)置及合理性，過濾后濾膜完整性檢驗等,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第42頁,提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果驗證研究結(jié)果及滅活條件控制。,離子交換層析材料應(yīng)有耐用性研究資料，并確定,廢棄,或者,更新,控制要求。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第43頁,5.,質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn),包含原液、半成品、成品，通常采取藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn),不得低于,藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第44頁,檢測方法驗證：假如采取非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)檢測方法學(xué)和操作規(guī)范。,血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,第45頁,6.,制劑處方,通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸,（甘露醇、賴氨酸、肝素