抗精神病藥物治療進展

1,抗精神病藥物治療進展,北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,2,精神分裂癥藥物治療,30年代 胰島素休克療法 （Sakel,1933） 藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）,3,精神分裂癥藥物治療,50年代 氯丙嗪治療 （Delay 與Deniker,1952） 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀元 利血平治療 （Kline,1952）,4,精神分裂癥藥物治療,60年代 吩噻嗪類藥物 （二甲胺類、哌嗪類、哌啶類） 硫雜蒽類藥物 丁酰苯類藥物 苯甲酰胺類藥物 長效制劑,5,典型抗精神病藥物實踐貢獻,有效地控制急性癥狀，大約6070有效。 減少精神分裂癥復發(fā)惡化。 減少精神分裂癥衰退 促進病人重返社會，縮短住院時間 院外維持治療，實現(xiàn)社區(qū)康復，促進社區(qū)精神醫(yī)學發(fā)展。 改變?？漆t(yī)院管理，為開放管理提供方便。 改變社會對精神分裂癥的態(tài)度。,6,典型抗精神病藥物理論貢獻,精神分裂癥發(fā)病機制的生物胺學說 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 精神藥理學的創(chuàng)立與發(fā)展,7,典型抗精神病藥物局限性,對癥治療 有3040病人療效不佳 對陰性、認知、情感癥狀效果差 副反應多、少數(shù)嚴重致命 應用不方便 依從性差,8,經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果,遲發(fā)性 對陰性癥狀 運動障礙，EPS 無效 依從性差 社會心理職業(yè)干預 收效不大 急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動中 有效發(fā)揮功能 再次入院,9,多受體時代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs),多受體作用： 奧氮平Olanzapine (MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 澤旦平Zotepine 5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone (SDAs) 齊哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole 選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride,10,多受體時代(MARTAs),提高療效，作用譜廣 安全性高，副反應少 有助于病人康復，回歸社會 有助于提高病人生活質(zhì)量 適于長期應用，鞏固療效，預防復發(fā) 提高病人依從性 符合衛(wèi)生經(jīng)濟學原則,11,多受體時代(MARTAs),用于急性期治療 控制陽性與陰性癥狀 改善認知功能 減少復發(fā)/住院 減少自殺/抑郁癥狀 減少錐體外系副反應 提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮,12,抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應（一）,受體 治療作用 副作用 D1抑制TD D2抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙,13,抗精神病藥受體阻滯作用與效應（二）,受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀抗 體重增加（） 5HT3 改善認知抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜體重增加 M1 抗 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,14,多巴胺假說,原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進引起陽性癥狀 阻斷DA的藥物對精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷DA 典型抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效,15,多巴胺通路,16,多巴胺通路與典型抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路EPS 中腦邊緣通路抗精神病作用 中腦皮質(zhì)通路復雜的作用（陰性癥狀） 結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌,17,多巴胺通路,18,藥理作用,19,5-HT2A受體,5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點 陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān) 阻滯5-HT2A可以減少EPS 致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合 阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮,20,DA和5-HT假說之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復從而改善陰性癥狀 5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復 5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非典型抗精神病藥的標志 SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放,21,陽性癥狀,臨床表現(xiàn) 幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥 神經(jīng)生化機制 中腦邊緣通路D2受體功能亢進,22,陽性癥狀,典型與非典型藥物 有效率5070 無確切的證據(jù)說明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物 氯氮平：對陽性癥狀作用強大，可能與D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜，2000,23,陰性癥狀,臨床表現(xiàn) 情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮 神經(jīng)生化機制 中腦皮質(zhì)通路D1受體功能低下 中樞5HT功能不足 中樞興奮性氨基酸功能不足 神經(jīng)肽功能低下 前額葉活性相對低下,24,陰性癥狀典型藥物,藥理作用 對中樞5HT影甚微 主要作用抑制中腦皮質(zhì)通路DA活動 臨床效應 對陰性癥狀缺乏療效 可致繼發(fā)性陰性證狀,25,陰性癥狀非典型藥物,藥理作用 增加突觸間隙5HT濃度，改善5HT功能 減輕對DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能 臨床效應 改善陰性癥狀 不引起繼發(fā)性陰性癥狀,26,認知功能障礙,輕度損害感知功能、延遲性記憶、比較命名。 中度損害延遲性記憶、瞬時記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運動技巧。 嚴重損害連續(xù)學習、運動速度、言語流利、覺醒 度、執(zhí)行功能。 影響生活質(zhì)量的認知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 Harvey, 1997,27,認知功能障礙藥物作用,典型抗精神病藥物 拮抗中腦邊緣通路D2受體，使注意正?；?， 改善認知。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，抑制運動功 能，損害認知。 Keefe, 1999,28,認知功能障礙藥物作用,非典型抗精神病藥物 阻斷中腦邊緣通路D2受體，改善注意力。 阻斷中腦皮質(zhì)通路5HT2A受體，增進前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路5HT2A受體，增進紋狀體 的D2受體功能。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運動功能。 Lieberman, 1999,29,情感癥狀,典型藥物 抗抑郁或預防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率913 非典型藥物 有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。 Meltzer, 2000,30,安全性錐體外系反應,EPS 典型藥物EPS 常見較重30 非典型藥物EPS 與安慰相似10 嚴重程度 重度氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奮乃靜 輕度利培酮、舒必利、甲硫達嗪 幾無氯氮平、再普樂,31,安全性錐體外系反應,TD 典型藥行TD 發(fā)生率5% 非典型藥物TD 發(fā)生紡<1% 再普樂 n=894 20mg/日 247天 TD1 氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5 兩組差異具有顯著性 Casey, 1997,32,安全性過度鎮(zhèn)靜,重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度再普樂 幾無利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇 過度鎮(zhèn)靜可導致社交退縮 劉鐵榜，2000,33,安全性抗膽堿能作用,典型與非典型藥物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度 再普樂、奎硫平 幾無 利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇 劉鐵榜，2000,34,安全性癲病發(fā)作,典型與非典型藥物 氯氮平 600mg/日 4.4% 再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似 Casey, 1997,35,安全性低血壓,典型與非典型藥物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登 最易發(fā)生 系1受體阻滯作用 Casey, 1997,36,安全性高催乳素血癥,重度舒必利 中度利培酮、氯丙嗪 輕度氟哌啶醇、奮乃靜 幾無氯氮平、再普樂 漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯,37,安全性高催乳素癥,性功能障礙 性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、 陽痿。 生殖功能障礙 不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、 雌激素減少、睪酮減少。 性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。 乳腺改變 泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā) 育不良。,38,多巴胺受體部分激動劑的藥理學特征,39,多巴胺受體部分激動劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對D2和5-HT1A受體部分激動效應的證據(jù)，來自于離體受體研究和動物模型研究。Semab1等動物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導的多巴胺功能低下和安非他明導致的多巴胺功能亢進，兩種動物模型中分別能起激動和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對D2自受體的激動作用。,40,阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動作用，其作用特點，存在完全激動劑時，與受體結(jié)合削弱完全激動劑引起的效應，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動劑時，部分激動劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動劑的作用。,41,在D2受體，D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2過度活動引起的陽性癥狀；對中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知缺陷；對黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動劑不像拮抗劑一樣，完全阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起EPS；對結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動，很少引起催乳素水平升高。,42,在5-HT受體，對5-HT1A受體的激動和拮抗研究提示，部分激動劑可以同時激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對這些受體的完全拮抗作用，可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認知和情緒改善，即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果2。,43,藥物對錐體外系的影響，Nordstrom4研究證實，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%80%之間時治療有效，EPS發(fā)生時的占有率在80%左右。Yokoi5等應用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（PET）對15名健康男性進行研究，阿立哌唑的劑量為2mgd-1，紋狀體D2受體占有率在70%80%之間，當劑量增加到30mgd-1時，殼核的受體占有率達到95%。即使高結(jié)合率時，也未見受試者有EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨特的藥理學特征。對催乳素水平的影響，Hirose6等在動物實驗結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此，巴胺部分激動劑很少引起高催乳素血癥。,44,多巴胺受體部分激動劑臨床應用研究,45,阿立哌唑作為第一個D2部分激動劑已在全球進行期臨床試驗，提示對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷均有效8。Potkin9等對404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采用多中心、雙盲對照研究，隨機分為阿立哌唑20 mgd-1組101例，30 mgd-1組101例，利培酮6 mgd-1組99例，安慰劑103例。以PANSS、CGI評價療效。結(jié)果顯示，阿立哌唑20 mg組、30 mg組、利培酮6mg組治療1周，PANSS總分和陽性癥狀評分療效均優(yōu)于安慰劑。阿立哌唑組治療第2周，陰性癥狀評分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時，藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。,46,Pigott11等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預防復發(fā)作用。采用多中心、隨機、雙盲對照研究，共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量15 mgd-1組和安慰劑對照組，隨訪26周結(jié)果阿立哌唑組復發(fā)率為36%，而安慰劑組為56%，兩組間具有顯著性差異。,47,安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動劑的突出優(yōu)勢。Potkin9報告404例應用阿立哌唑、利培酮和安慰劑對照研究，評定EPS應用Simpson-Angus評定量表和Bernes靜坐不能量表，結(jié)果阿立哌唑20mgd-1組，30mgd-1組、利培酮6mgd-1與安慰劑之間無顯著性差異。異常不自主運動量表評定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。三組藥物組對體重增加的影響較小，平均在0.8kg1.5 kg之間。測定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無顯著性差異。而利培酮6mgd-1組47.9ng/ml與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超過一周。,48,抗精神病藥的副反應,項 目 典型的抗精神病藥 氯氮平 利培酮 奧氮平 Sertindole Quetiapine 中樞神經(jīng)系統(tǒng) EPS + 0+ +n 0 0 0 遲發(fā)性運動障礙+ 0+(?) + 0+(?)? ? 抽搐震顫0 + 0 00 0 鎮(zhèn)靜+ + 0 + 0 + 其他 神經(jīng)安定劑惡性綜合征+ + + ? ? 心血管反應C+ + + 0+ 肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高+ + + 0+0+0+ 抗膽堿能抗組胺反應+ + 0 0+00+ 粒細胞減少癥0 + 0 000 催乳素增高+ 0 0+ 000 性欲減退+ 0 0 0+0 體重增加+ + + + EPS：維體外系癥狀；0沒有或與發(fā)慰劑比較無顯著差異，輕度，中度重度，？資料不足 a：與劑量有關(guān)，6毫克/日 b：與安慰劑比較無顯著差異 c：體位性低血壓和QT間歇期延長 d：正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加,49,精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸,Hegarty等（1994）對18951992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻的會萃分析顯示，在5.18萬例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。 結(jié)局較好者的年代分布 18951925：27.6% 19261958：34.9% 19581985：48.5% Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409,50,首發(fā)精神分裂癥的復發(fā)風險,D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247,首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復發(fā)率為81.9%,中斷抗精神病藥物治療使復發(fā)風險增加近5倍(風險比為4.89),累積復發(fā)率( ),16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,0,20,40,60,80,100,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,治療的選擇 給患者中斷,%,51,抗精神病藥的療程,急性期：急性治療，2周內(nèi)達有效劑量, 直到癥 狀控制, 一般至少 6-8周 恢復期：鞏固治療，仍繼續(xù)應用有效劑量4-6月 穩(wěn)定期：維持治療，維持劑量通常比有效劑量低 停 藥：緩慢逐漸減量，直至停用,52,抗精神病藥物療程示意圖,4-6周,4-6月,第二代抗精神病藥 （奎硫平，氯氮平 除外）,傳統(tǒng)抗精神病藥,藥量,急性期 恢復期 穩(wěn)定期,53,抗精神病藥：鞏固治療,鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復期 采用原有效劑量繼續(xù)治療 復發(fā)多在急性期治療后的6個月左右, 鞏固治療時間應盡量跨過這一階段 以往資料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6個月 建議至少4-6個月,54,藥物維持治療時間,Ben等（1981）提出，維持治療的時間因人而異 急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時間短暫(不足三個月)、經(jīng)及時系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動者，6 12個月左右 首次發(fā)病后應維持 2 3 年 第二次發(fā)病者應維持 5 年 3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應考慮終身維持治療,55,藥物維持治療時間,美國綜合精神病學教科書第7版的提法 首次發(fā)作者藥物維持1-2年 多次發(fā)作者藥物維持至少5年 具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長 急性期后的頭3-6月更易于復發(fā)，應充分鞏固治療 鞏固治療完成后的減量，應采用每6個月減低大約20%劑量的方式，直到達到最低有效維持劑量,56,藥物維持治療需要關(guān)注的問題,預防復發(fā)的療效 長期癥狀的控制 對認知損害的療效 生活質(zhì)量的改善 藥物治療的依從性 長期的耐受性,57,新一代藥物與復發(fā),比傳統(tǒng)藥物及其長效制劑有更好的預防復發(fā)作用 副作用少、服藥方便、依從性好 氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代藥物目前無長效制劑 利培酮長效制劑將在2004年上市,58,維持治療展望,新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇 副作用少，尤其EPS少 對陰性癥狀更有效，生活質(zhì)量提高 復發(fā)率低 鞏固和維持治療應做到時間延長、劑量充分 需探索預防復發(fā)的藥物最佳劑量 需建立藥物和心理社會干預的最佳結(jié)合方式,59,抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀,60,一、概述,自20世紀50年代，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）用于治療抑郁癥取得療效，開辟了抑郁癥藥物治療新時代。 此后，因MAOI類藥物嚴重毒副反應，逐漸被TCA取代。從50年代到80年代，TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物，被稱為第一代抗抑郁藥物，（又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物）。,61,80年代以來，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）及其它新型藥物用于臨床，其療效與TCA相似，副反應明顯減少，安全性高，應用方便，形成第二代抗抑郁藥物（又稱為非典型、新型藥物）。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當今治療抑郁癥的主要藥物。,62,二、抑郁癥藥物治療,（一）急性期治療：抑郁癥急性期治療的目的是通過治療緩解癥狀，促進心理社會功能恢復。 1、初治： （1）治療方法選擇：抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法，初治病人應用抗抑郁藥物治療大約45%60%有效。,63,（2）藥物選擇：以下幾項內(nèi)容，可供選擇藥物時考慮。 A、抗抑郁藥物分類：按藥物作用機制可分為： 混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。 SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。 選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：嗎氯貝胺、溴法羅胺。 5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRI）：萬拉法新、普羅替林。 NE再攝取抑制劑（NRI）：瑞伯西汀。 NE/5-HT選擇性拮抗劑（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。 5-HT拮抗再攝取抑制劑（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。 NE/DA再攝取抑制劑（NDRI）：丁氨苯丙酮。,64,65,66,抗抑郁藥物受體作用的臨床效應：,攝取抑制作用 NE：緩解抑郁癥狀、震顫、心動過速、失眠、焦慮、 體低性低血、勃起和射精障礙，記憶障礙。 5-HT：緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、 嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā) 作、易激動、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性 欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。 DA：加劇精神病、精神運動性激越、緩解帕金森病。,67,受體阻滯作用,5-HT1：射精障礙 5-TH2：低血壓、緩解偏頭痛。 Ach： 口干、便秘、視力模糊、心動過速、尿潴留、瞌睡、 認知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴重者譫妄。 H1： 鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認知損害、 精神活動協(xié)調(diào)損害、有墜落危險。 1： 瞌睡、體位性低血壓、心動過速。 2： 陰莖異常勃起。 D 2： 錐體外系運動障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。,68,C、藥代動力學特點：藥代動力學主要研究藥物進入機體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動力學有顯著差異，這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響，可直接影響藥物的療效和副作用，選擇藥物時需要了解藥物的藥代動力學特點和藥酶的影響。,69,Preskorn等（1994）報告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高，而并用舍曲林則無明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林對2D6無明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除，并用氟西汀時，去甲丙咪嗪清除時間延長300%，而并用舍曲林僅延長23%。,70,藥物與藥酶的相互作用，可分為藥物影響藥酶，引起酶誘導作用和酶抑制作用；藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時，一種藥物對另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響，從而確定藥物在常規(guī)劑量時，有無蓄積，以及通過誘導或抑制對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響，常用抗抑郁藥物對藥酶影響，見表2、表3。,71,72,73,D、病人狀態(tài) ：選擇藥物時，應注意精神癥狀特點，軀體狀況及目前用藥情況。 精神運動性激越或失眠的病人，選擇鎮(zhèn)靜作用較強的藥物，如曲唑酮、米它扎平，在治療初期受益，而長期治療中易引起過度鎮(zhèn)靜。 精神運動遲緩的病人，適宜選用SSRI，萬拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物。 患心血管疾病或?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應較少的藥物，如SSRI、萬拉法新、丁氨苯丙酮。,74,伴有進食障礙（如厭食、貪食）的抑郁癥病人或有癲癇者，不宜應用丁胺苯丙酮或麥普替林，因其可增加癲癇發(fā)作。 嚴重自殺抑郁癥病人，不宜應用安全性低的藥物，如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新較安全。 E、其它：要注意藥物的安全性和耐受性；使用方法簡單，便于病人依從；初治盡量采用單一用藥；費用與成本效益。,75,（3）療程：各種抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2周左右時間，注意避免過頻更換藥物。急性期治療需68周。 （4）劑量：TCA首次劑量從低劑量開始，采取遞增劑量，達治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況，確定治療劑量，可避免嚴重不良反應。一些新型藥物如SSRI，丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬拉法新，尼發(fā)唑酮，分次調(diào)整劑量是有益的。,76,（5）療效評價：,癥狀評定：抑郁癥藥物治療Frank提出5項標準。 有效（response）：對抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善，病人癥狀評分有50%減分率。 緩解（remission）藥物治療有效，繼續(xù)改善達到緩解。HAM-D評分降到7分以下，并維持至少三周，這個階段是急性期治療的終點。維持緩解是延續(xù)治療的目的。 反復（relapes）：急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中，HAM-D評分明顯增加稱為反復。 治愈（recovery）：抑郁發(fā)作在癥狀緩解46個月后稱為治愈。 復發(fā)（recurrence）：癥狀緩解6個月后，再次發(fā)病稱復發(fā)。,77,慢性化：導致慢性化常見高危因素是：,a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上； b.急性期治療后有殘留癥狀； c.高齡首次發(fā)?。?d.本次發(fā)病前有多次發(fā)??； e.有胸腺功能障礙。,78,心理社會功能評定：抑郁癥可致社會功能損害，對抑郁癥治 療療效評價應包含社會功能的評價。用于抑郁癥社會功能評定量 表常用的有三種，即 社會調(diào)節(jié)自我報告量表（Social Adjustment Seale-Self Report,SAR-SR）主要用于評定角色作用（工作、家庭等）。 社會適應自我評價量表（Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS）主要用于評定自我感覺、動機和行為。 簡式健康檢查（Short Form Health Survey,SF-36）主要用于每天生活活動評價。,79,(6)殘留癥狀：重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果，它強力預示抑郁癥的反復與復發(fā)。Paykel等報告，抑郁癥經(jīng)治療后，存在殘留癥狀其反復率為76%，比無殘留癥狀的反復率25%明顯高。 殘留癥狀主要是早醒，厭食、焦慮，負性思維內(nèi)容（如自罪、無望）、活動受損，以HAM-D評分8分。對殘留癥狀首要是預防，強調(diào)初治采用充分的劑量和療程，必要時應用延續(xù)治療和維持治療。,80,（二）復治：,大約50%病人經(jīng)過初治無效或不能耐受需要復治。初治失敗，應在鑒別診斷后再確定復治方案。復治有以下幾種方案供選擇。 1、調(diào)整劑量：經(jīng)充分治療時間和劑量，一線抗抑郁藥物治療無效或部分有效的病人，增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果無不良反應；有快速藥物代謝史；血藥濃度低者，適合增加藥物劑量。如氟西汀常規(guī)用藥每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,復治時劑量可增至150200mg/日。,81,2、更換藥物：目的是為了提高初治部分有效或無效的病人療效，改善因藥物不良反應病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受，單藥可增加依從性；單藥比多藥費用較少；換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物，換為雙重作用藥物，或是減少特異性副反應Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師，對SSRI治療無效的病人（充分劑量，治療8周或以上），最常選擇的藥物是雙重作用藥物，另一選擇藥物為丁氨苯丙酮，其有效率為44%。 SSRI治療無效，更換另一種SSRI藥物不是首選方案，換藥時常有急性停藥反應，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時應予注意。,82,3、增加增效劑：以下幾種藥物供選擇應用：,碳酸鋰，血鋰濃度達0.40.8mEq /l，治療23周后，使50%無效的病人有效； 甲狀腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日； 丁螺環(huán)酮，刺激5-HT1A受體，1545mg/日； 中樞興奮藥，利他林1060mg/日； 受體阻斷藥，吲哚洛爾（Pindolol）2.515mg/日； 抗癲癇藥物，卡巴噴丁6003000mg/日； 雌激素； 抗精神病藥物。,83,（三）規(guī)范性應用程序與治療方案,1、國際精神藥理學規(guī)范應用程序（IPAP） 2、藥物治療方案： 一線：首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無效 者，選用其它種類一種藥物。對無效或部分有效病人增 加增效劑。 二線：選用雙重作用機制的抗抑郁藥物，如萬拉法新，丁胺苯 丙酮；對于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。 三線：ECT、MAOI、TCA治療。,84,三、維持治療：包括延續(xù)期治療和預防性治療,（一）延續(xù)期治療：延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后，其潛在病理過程并未終止，癥狀惡化稱為反復。延續(xù)期治療目的是預防癥狀反復，繼續(xù)改善心理社會功能。 抑郁癥是一種復發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年，復發(fā)率為78%。Klerman報告，抑郁癥完全緩解后停止用藥，1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復。繼續(xù)治療半年反復率為15%，1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%50%的病人減少反復。,85,延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。延續(xù)治療時間，取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié)，則延續(xù)期治療終止。一般為69個月，WHO最近推薦6個月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報告，抑郁癥病人經(jīng)急性期治療有效，但并沒完全緩解，隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反，仍有19%病人癥狀沒有緩解，應更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時，亦可見到短暫的癥狀惡化。,86,（二）預防性治療：,急性抑郁癥完全恢復68個月后，又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復發(fā)（recurrence）。維持治療是用于預防疾病復發(fā)為目的的治療，治療時間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有4560%病人有效，完全緩解約30%，有15%可慢性化。有研究報告，首次抑郁發(fā)作恢復后，約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報告，抑郁癥復發(fā)概率既往發(fā)作1次，復率60%；發(fā)作2次，69%90%復發(fā)。3次發(fā)作，則95%復發(fā)。由此可見，抑郁癥是一種易復發(fā)、慢性疾病，需要長期維持治療。,87,適應癥：主要用于高復發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑癥家庭史，近二年有二次發(fā)作，應進行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素，如高齡首次發(fā)病，伴有慢性軀體疾病，有嚴重自殺企圖，近期發(fā)病有嚴重功能障礙，既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復習文獻指出，50歲以上首次發(fā)病，40歲以上有2次發(fā)作，3次抑郁發(fā)作者應考慮長期維持治療。Ady認為,維持治療的對象主要是慢性抑郁癥，它包括有反復頻繁急性發(fā)作；每次急性發(fā)作經(jīng)治療效果良好，停藥后很快復發(fā)；有明顯慢性化征象，盡管治療仍有嚴重抑郁發(fā)作，或是經(jīng)過治療未完全恢復，抑郁癥狀持續(xù)存在，慢性抑郁癥伴有強迫癥、多發(fā)性硬化，類風濕性關(guān)節(jié)炎者。,88,藥物選擇：維持治療應包括藥物治療，健康教育，癥狀觀察和提供社會支持系統(tǒng)。其中藥物維持治療多繼續(xù)采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。SSRI預防作用得到肯定證實，尤其對單相抑郁癥預防具有特殊的作用，長期應用耐受良好，脫落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，優(yōu)點較突出，有人推薦為維持治療首選藥物。長期應用可產(chǎn)生性功能障礙。尼法唑酮已被證實在抑郁癥維持治療，有肯定療效。WHO專家組建議，在首次抑郁發(fā)作治愈后，應預防用藥至少6個月；在第二次發(fā)作治愈后應預防用藥23年；在出現(xiàn)第3次發(fā)作時，應考慮終身服藥預防復發(fā)。,89,四、難治性抑郁癥,難治性抑郁癥的概念目前尚有爭論，大多數(shù)指治療困難，癥狀不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁癥。在確定難治性抑郁癥之前，應注意排除因藥物劑量不足，治療時間不充分，嚴重副反應導致病人不依從，而影響藥物治療的效果。,90,處理方案選擇：Frances提出，難治性抑郁癥的處理 方案為： 調(diào)整治療劑量和時間； 更換抗抑郁藥物，若SSRI治療無效，可換用NE再攝取抑制劑，如麥普替林、去甲替林，或換用雙重作用藥物，如萬拉法新； 聯(lián)合用藥，加鋰鹽或MAOI； 鋰引起甲狀腺功能低下或提高TSH（促甲狀腺素）； 電休克治療：對于難治性抑郁癥仍是最佳選擇之一。尤其適用于自殺病人，其療效高、起效快。,91,難治性抑癥聯(lián)合治療：,TCA加鋰鹽，Austin等（1991）認為，TCA加鋰鹽對難治性抑郁癥是最好的方法； SSRI加鋰鹽，Dinan等（1993）對舍曲林治療無效病人，應用舍曲林加鋰鹽，有63%顯示肯定療效。Baumann等（1996）對西酞普蘭治療無效，采用西酞普蘭加鋰鹽60%有效，而西酞普蘭加安慰劑14%有效； 丙咪嗪加米塞林聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于單用丙咪嗪。,92,抗郁癥藥加抗精神病藥物，Spiker等報告，對精神病性抑郁單用阿米替林好轉(zhuǎn)率41%，單用奮乃靜19%，兩藥聯(lián)合應用78%有效。對于伴有精神病性癥狀的抑郁癥，合并舒必利、奮乃靜、甲硫達嗪可提高療效。最近有報告氟西汀與奧氮平合并治療難治性抑郁癥，有效率可達60%以上。而單用氟西汀或奧氮平的療效僅有20%。 兩種抗抑郁藥聯(lián)合應用，應選取兩種藥物作用機制相差較大的藥物，如TCA+SSRI，TCA+其它新型藥物。而SSRI與經(jīng)典的MAOI的使用則屬于禁忌。,93,五、副反應與停藥反應,（一）抗膽堿能副反應：以TCA明顯，表現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動過速、尿潴留、惡化青光眼、麻痹性腸梗阻。新型如SSRI等較輕。 （二）心血管系統(tǒng)副反應：體位性低血壓、心電圖改變（如ST-T、Q-T、PR間期延長）、心律失常、房室傳導阻滯，惡化心臟病，尤其TCA影響較大。 （三）癲癇：以麥普替林常見,94,（四）性功能障礙：SSRI治療中可有陽萎、射精延遲、性快感缺失、性功能低下。 （五）精神方面改變：TCA有誘發(fā)躁狂；多慮平、阿米替林引起過度鎮(zhèn)靜，此外TCA由于中樞抗膽堿能效應可致興奮、激越、認知功能損害，記憶損害，記憶損害，嚴重者可致譫妄。,95,（六）停藥反應：應用TCA與MAOI治療中,在突然停用藥物時，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，已早有報告。隨著SSRI的廣泛使用，同樣發(fā)現(xiàn)因停藥而出現(xiàn)一系列癥狀，被稱為停綜合征。常見癥狀軀體癥狀： 平衡失調(diào)（頭昏、眩暈、共濟失調(diào)）； 胃腸道癥狀（惡心、嘔吐）； 流感樣癥狀（倦怠、疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛）； 感覺障礙（感覺異常、電擊感、燒灼感、緊綁感）； 睡眠障礙（失眠、多夢）； 其它（頭痛、出汗、面潮紅）等。,96,心理癥狀： 焦慮易激惹； 陣發(fā)性哭泣； 煩躁不安； 思維遲鈍、心境低落； 攻擊性、沖動性行為； 意識障礙等。癥狀多在停藥13天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)12周，最長不超過3周。大多數(shù)病人的癥狀輕微、短暫。若恢復原用藥物，癥狀可以緩解。,97,有關(guān)SSRI停藥反應的發(fā)病機制尚不清楚，大量臨床資料表明，藥物半衰期越短，停藥反應發(fā)生率越高。氟西汀及其活性代謝物的半衰期最長，很少引起停藥反應。,98,處理措施：,醫(yī)師對停藥反應應有充分認識，并向病人與家屬說明停藥反應，出現(xiàn)反應及時報告醫(yī)師； 注意停藥反應與抑郁癥的復發(fā)和藥物副作用的區(qū)別； 對于急性癥狀，可恢復原有抗抑郁藥劑量和減藥或停藥的速度； 除氟西汀外，其它SSRI類藥物均應逐步減藥，不可驟然停藥； 可換半衰期長的抗抑郁藥物如氟西汀。,99,Henry調(diào)查1985-1989年英國每百萬張?zhí)幏降乃劳鋈藬?shù)，以此表示致死中毒指數(shù)。 致死中毒指數(shù),100,停藥反應 戒斷癥狀產(chǎn)生于大多數(shù)抗抑郁藥突然停藥后，主要表現(xiàn)為睡眠障礙、激惹、焦慮、惡心、出汗和意識模糊等。 在SSRI中戒斷癥狀發(fā)生情況有明顯差異，其中帕羅西汀最高，百憂解最低。英國每一百萬張?zhí)幏街蠸SRI戒斷報道例數(shù),101,停藥后各種癥狀的發(fā)生率（）,