基礎醫(yī)學概論 續(xù)心衰缺血再灌注損傷心床表現(xiàn)的病生基礎

1 浙江大學遠程教育浙江大學遠程教育 基礎醫(yī)學教程基礎醫(yī)學教程（各論上）（各論上）浙江大學浙江大學 金中初金中初歡迎參加學習聽講歡迎參加學習聽講 開卷有益，開卷有益，唯勤是岸唯勤是岸!2 心功能衰竭心功能衰竭(續(xù)續(xù))浙江大學浙江大學 金中初金中初(pp.323341)3心衰臨床表現(xiàn)的病生基礎心衰臨床表現(xiàn)的病生基礎 血流動力學改變特點血流動力學改變特點:心輸出量心輸出量。肺循環(huán)淤血。肺循環(huán)淤血。體循環(huán)淤血。體循環(huán)淤血。其它血流動力學改變：其它血流動力學改變：動脈血壓變化動脈血壓變化：急性心：急性心 衰可降低，慢心衰正常。衰可降低，慢心衰正常。淤血和靜脈壓淤血和靜脈壓。血容量血容量及血流緩慢。及血流緩慢。4肺循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血-呼吸困難呼吸困難 、肺水腫、肺水腫 呼吸困難呼吸困難 ：左心衰出現(xiàn)早。左心衰出現(xiàn)早。基礎基礎 ：肺淤血，肺水腫。肺淤血，肺水腫。呼吸困難機制呼吸困難機制：肺順應性下降。肺順應性下降。J 感受器受刺激。感受器受刺激。通氣通氣/血流比例失調。血流比例失調。呼吸道阻力增加。呼吸道阻力增加。肺水腫機制：肺水腫機制：肺靜脈和肺毛細血管壓肺靜脈和肺毛細血管壓，毛細血管通透性毛細血管通透性。肺泡表面活性物質肺泡表面活性物質。5呼吸困難的類型呼吸困難的類型勞力性呼吸困難勞力性呼吸困難：伴隨體力活動而出現(xiàn)的呼吸困難伴隨體力活動而出現(xiàn)的呼吸困難。機制機制：回心血量回心血量；心率快心率快,左室充盈期縮短；左室充盈期縮短；PaO2,PaCO2,刺激呼吸中樞刺激呼吸中樞 ,需需O2。端坐呼吸端坐呼吸：平臥時加重的呼吸困難，平臥時加重的呼吸困難，患者被迫采取患者被迫采取 端坐位端坐位/半臥位，以減輕半臥位，以減輕呼吸困難。呼吸困難。機制機制：身體下半身靜脈回流身體下半身靜脈回流；水腫液吸收入血水腫液吸收入血 橫膈上移限制呼吸運動橫膈上移限制呼吸運動。夜間陣發(fā)性呼吸困難夜間陣發(fā)性呼吸困難：夜間入睡后因氣悶而被迫突然驚醒：夜間入睡后因氣悶而被迫突然驚醒 出現(xiàn)出現(xiàn)的呼吸困難。的呼吸困難?！靶男韵男韵?。機制機制：平臥平臥位位時胸腔容積時胸腔容積；迷走迷走神經(jīng)神經(jīng)興奮性興奮性；入睡后神經(jīng)反射較敏感入睡后神經(jīng)反射較敏感。6體循環(huán)淤血體循環(huán)淤血 體循環(huán)淤血體循環(huán)淤血-右心衰右心衰/全心衰出現(xiàn)。全心衰出現(xiàn)。u 發(fā)病基礎：發(fā)病基礎：淤血和淤血和，全身性水腫，全身性水腫。u 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：淤血和淤血和 水腫：水腫：心性下垂水腫。心性下垂水腫。肝功能變化：肝功能變化：肝大壓痛、肝功能異常、心源性肝硬化。肝大壓痛、肝功能異常、心源性肝硬化。胃腸功能變化：胃腸功能變化：消化不良、食欲不振。消化不良、食欲不振。7心輸出量不足心輸出量不足(心輸出量不足心輸出量不足表現(xiàn)表現(xiàn)：皮膚蒼白或發(fā)紺。皮膚蒼白或發(fā)紺。尿量減少。尿量減少。(腎功能腎功能)心源性休克。心源性休克。(急心衰急心衰)血壓：慢性心衰血壓正常血壓：慢性心衰血壓正常 無力、失眠無力、失眠/嗜睡。嗜睡。(腦功能腦功能)心輸出量不足和心輸出量不足和循環(huán)淤血循環(huán)淤血對水電解質、酸鹼平衡影響對水電解質、酸鹼平衡影響：低鈉、低鉀、低鎂血癥。低鈉、低鉀、低鎂血癥。酸中毒。酸中毒。8防治心衰的病生基礎防治心衰的病生基礎(自習自習)病因、誘因的防治；病因、誘因的防治；改善心肌舒縮功能和減輕心臟負荷；改善心肌舒縮功能和減輕心臟負荷；控制水腫等?？刂扑[等。從幾個重要環(huán)節(jié)入手，聯(lián)系其理論從幾個重要環(huán)節(jié)入手，聯(lián)系其理論 依據(jù)，進行防治思考。依據(jù)，進行防治思考。9 缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷浙江大學浙江大學 金中初金中初自由基自由基鈣超載鈣超載其它其它(pp.341352)10 缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷:概念與原因概念與原因 概念：概念：缺血基礎缺血基礎上恢復血流后，組織、器官上恢復血流后，組織、器官功能功能障礙和障礙和 結構結構損傷反損傷反加加重的反?，F(xiàn)象重的反常現(xiàn)象,稱稱缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷。原因原因：凡缺血后凡缺血后恢復血流恢復血流反而加重反而加重組織器官損傷組織器官損傷的的 各種各種因素因素。如，。如，嚴重缺血后恢復血供：休克嚴重缺血后恢復血供：休克/DIC時疏通微循環(huán)、時疏通微循環(huán)、心臟驟停后心肺腦復蘇等。心臟驟停后心肺腦復蘇等。血管阻塞后再通及斷流后復流：血管再通術血管阻塞后再通及斷流后復流：血管再通術(動動 脈旁路移植、冠脈重建；溶栓療法等脈旁路移植、冠脈重建；溶栓療法等)。心臟手術后撤除體外循環(huán)后復流。心臟手術后撤除體外循環(huán)后復流。組織器官移植術及斷肢再植術后復流等。組織器官移植術及斷肢再植術后復流等。11 影響缺血影響缺血-再灌注損傷發(fā)生的因素再灌注損傷發(fā)生的因素影響因素：影響因素：缺血時間：缺血時間：缺血可逆性損傷某時段缺血可逆性損傷某時段可出現(xiàn)再灌注可出現(xiàn)再灌注 損傷，過短損傷，過短/過長缺血過長缺血(不可逆損傷階段不可逆損傷階段)不出現(xiàn)不出現(xiàn) 再灌注損傷。再灌注損傷。(見后圖見后圖)側枝循環(huán)：側枝循環(huán)難建立的組織器官易發(fā)生再側枝循環(huán)：側枝循環(huán)難建立的組織器官易發(fā)生再 灌注損傷。灌注損傷。需氧程度：氧需求高的組織器官易發(fā)生再灌注損需氧程度：氧需求高的組織器官易發(fā)生再灌注損 傷。傷。再灌注條件：低壓、低溫再灌注條件：低壓、低溫(250C)、低、低pH、低鈉、低鈉、低鈣液灌注可減輕低鈣液灌注可減輕再灌注損傷。反之再灌注損傷。反之,可誘發(fā)可誘發(fā)/加重損傷加重損傷。12缺血缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制再灌注損傷的發(fā)生機制 目前認為與以下作用有關：目前認為與以下作用有關：自由基自由基的作用。的作用。鈣超載鈣超載的作用。的作用。微血管損傷和白細胞的作用。微血管損傷和白細胞的作用。高能磷酸化合物的缺乏。高能磷酸化合物的缺乏。13自由基和活性氧概念自由基和活性氧概念 自由基：外層電子軌道上含有單個不配對電子自由基：外層電子軌道上含有單個不配對電子 的原子、原子團或分子的總稱。的原子、原子團或分子的總稱。如如OH、O-2 ?；钚匝趸钚匝酰貉趸€原過程中產(chǎn)生的較基態(tài)氧活潑：氧化還原過程中產(chǎn)生的較基態(tài)氧活潑 的含氧中間產(chǎn)物。的含氧中間產(chǎn)物。如如OFR、H2O2、1O2Fig.Free Radical14 自由基類型：自由基類型：氧自由基氧自由基：由氧誘發(fā)的自由基。：由氧誘發(fā)的自由基。種類：超氧陰離子自由基（種類：超氧陰離子自由基（O-2）羥自由基（羥自由基（OH）脂性自由基脂性自由基：氧自由基與多價不飽和脂肪酸：氧自由基與多價不飽和脂肪酸 作用后生成的中間產(chǎn)物。作用后生成的中間產(chǎn)物。種類：烷自由基（種類：烷自由基（L ）、烷氧自由基（烷氧自由基（LO ）、）、烷過氧自由基（烷過氧自由基（LOO ）活性氧活性氧類類型型：氧自由基、氧自由基、H2O2和單和單線態(tài)氧（線態(tài)氧（1O2）。自由基和活性氧的類型自由基和活性氧的類型15缺血缺血再灌注時再灌注時OFR增多的機制增多的機制 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO)生成生成增多：增多：次黃嘌呤次黃嘌呤/黃嘌呤黃嘌呤+2O2 2 O-2+2H2O2+尿酸尿酸 中性粒細胞中性粒細胞呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)(NAD(P)H氧化酶生成氧化酶生成)：NAD(P)H+2O2 2O-2+NAD(P)+H+線粒體受損線粒體受損：電子傳遞中電子：電子傳遞中電子滲漏致氧單電子滲漏致氧單電子 還原生成還原生成OFR。物質物質自身氧化自身氧化：兒茶酚胺兒茶酚胺(腎上腺素腎上腺素)等等自氧化。自氧化。16血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤酶形式血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤酶形式*Ca+2 依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶 正常正常 缺血缺血 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 (XO)10%90%*黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶 (XD)90%10%17 缺血缺血:圖圖 缺血缺血-再灌注損傷血管內(nèi)皮再灌注損傷血管內(nèi)皮細胞中的細胞中的ORF生成生成ATP被消耗被消耗次黃嘌呤堆積次黃嘌呤堆積 再灌注再灌注：鈣超載鈣超載蛋白酶激活蛋白酶激活 XD XO 恢復供氧恢復供氧 黃嘌呤黃嘌呤+O-2+H2O2O-2+H2O2+尿酸尿酸 O2O2 OHFe2+反應式反應式：次黃嘌呤：次黃嘌呤/黃嘌呤黃嘌呤+2O2 2 O-2+2H2O2+尿酸尿酸XO18中性粒細胞途經(jīng)中性粒細胞途經(jīng) -呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)C3、LTB4 等等激活中性粒細胞激活中性粒細胞己糖旁路活化己糖旁路活化反應式：反應式：NAD(P)H(I/II,漿漿)+O2 NAD(P)+O-2+H2O2NAD(P)H氧化酶氧化酶(膜膜)呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)（耗耗O2）（耗（耗O2，再灌供再灌供O2）19線粒體功能障礙線粒體功能障礙-氧自由基泄漏氧自由基泄漏 Ca2+進入線粒體進入線粒體 O2經(jīng)單電子還原經(jīng)單電子還原（心肌細胞源性心肌細胞源性)缺血缺血缺氧缺氧 MnSOD O-2 線粒體線粒體電子傳遞電子傳遞(還原型輔酶還原型輔酶Q等等)20兒茶酚胺兒茶酚胺(腎上腺素腎上腺素)等自氧化等自氧化增多增多 正常代謝正常代謝:腎上腺素腎上腺素(Adr)香草扁桃酸香草扁桃酸甲基轉移酶甲基轉移酶單胺氧化酶單胺氧化酶腎排出腎排出 自氧化自氧化:Adr+O2(80%)腎上腺素紅腎上腺素紅+O-2 21氧自由基氧自由基的損傷機制的損傷機制 生物生物膜受損：膜脂質過氧化。膜受損：膜脂質過氧化。細胞膜細胞膜受損：受損：脂質微環(huán)境改變脂質微環(huán)境改變-結構破壞結構破壞；膜膜功能障礙。功能障礙。線粒體膜線粒體膜受損：受損：ATP生成障礙。生成障礙。蛋白質功能抑制：蛋白質功能抑制：蛋白質蛋白質：蛋白質蛋白質交聯(lián)交聯(lián)、聚體；、聚體；二硫鍵形成二硫鍵形成(-SH-SH-)；氨基酸殘基化氨基酸殘基化(CH3-S-O)；肽鏈斷裂等。肽鏈斷裂等。酶活性酶活性。細胞結構及功能細胞結構及功能改變。改變。核酸和染色體破壞核酸和染色體破壞：主要主要OH的損傷的損傷作用作用(80%)。堿基修飾堿基修飾-羥化：如羥化：如 8-OH-dG-DNA 加合物形成加合物形成；二酯鍵骨架斷裂二酯鍵骨架斷裂-DNA鏈斷裂；鏈斷裂；DNA-DNA和和DNA-蛋白質交聯(lián)；蛋白質交聯(lián)；染色體突變?nèi)旧w突變/畸變；畸變；細胞死亡。細胞死亡。其它：其它：誘導炎癥介質生成誘導炎癥介質生成-致炎致炎 ；引起無復流現(xiàn)象：引起無復流現(xiàn)象：細胞內(nèi)細胞內(nèi)Ca 2+超載。超載。22蛋白質肽鏈蛋白質肽鏈斷裂斷裂蛋白質蛋白質-蛋白質蛋白質交聯(lián)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質脂質-脂質交聯(lián)脂質交聯(lián)O二硫鍵交聯(lián)二硫鍵交聯(lián)脂質脂質-蛋白質蛋白質交聯(lián)交聯(lián)氨基酸氨基酸 殘基氧化殘基氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO氧化脂肪酸釋出氧化脂肪酸釋出 丙二醛丙二醛(MDA)(MDA)圖圖.細胞成分細胞成分-蛋白質受損蛋白質受損23 概念：概念：各種原因引起細胞內(nèi)鈣含量異常增多各種原因引起細胞內(nèi)鈣含量異常增多,并導致細胞并導致細胞 結構損傷和功能障礙的現(xiàn)象結構損傷和功能障礙的現(xiàn)象,稱為稱為鈣超載鈣超載。鈣鈣超載超載是缺血是缺血-再灌注損傷細胞死亡必經(jīng)之路再灌注損傷細胞死亡必經(jīng)之路。正常胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié)正常胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié) -Ca+2梯度維持：梯度維持：依賴膜對鈣不通透性、依賴膜對鈣不通透性、鈣泵等鈣泵等Ca+2轉運系統(tǒng)。轉運系統(tǒng)。正常鈣跨膜轉運機制和鈣流正常鈣跨膜轉運機制和鈣流 Ca+2入胞內(nèi)液通道入胞內(nèi)液通道鈣通道鈣通道：質膜質膜鈣通道鈣通道(VDC、ROC)；鈣庫鈣釋放通道鈣庫鈣釋放通道(IP3R、RYR)。Ca+2出胞內(nèi)液途徑：出胞內(nèi)液途徑：鈣泵鈣泵（耗能）；（耗能）；鈉鈉-鈣交換鈣交換（間接耗能）；（間接耗能）；鈣鈣-氫交換氫交換 (線粒體線粒體)。鈣超載鈣超載與缺血與缺血-再灌注損傷再灌注損傷24 Na+/Ca2+交換增加：交換增加：胞內(nèi)胞內(nèi)Na+增加直接激活增加直接激活Na+/Ca2+交換蛋白。交換蛋白。胞內(nèi)胞內(nèi)H+增加間接激活增加間接激活Na+/Ca2+交換蛋白。交換蛋白。胞內(nèi)胞內(nèi)PKC活化間接激活活化間接激活Na+/Ca2+交換蛋白。交換蛋白。受體依賴受體依賴L型鈣通道開放：型鈣通道開放：內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增多，內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增多，受體興奮所致。受體興奮所致。細胞膜通透性增高：細胞膜通透性增高：自由基致膜結構破壞自由基致膜結構破壞；Ca2+致磷脂酶激活致磷脂酶激活膜磷脂膜磷脂(PLA2)降解。降解。鈣泵失活：鈣泵失活：自由基致肌漿網(wǎng)膜受損；自由基致肌漿網(wǎng)膜受損；線粒體膜受損。線粒體膜受損。鈣超載發(fā)生機制鈣超載發(fā)生機制25 缺血缺氧缺血缺氧 酸中毒酸中毒 形成細胞內(nèi)外形成細胞內(nèi)外pH差差Na+-泵泵,胞內(nèi)胞內(nèi)Na+細胞內(nèi)細胞內(nèi)pH H+出出、Na+入細胞入細胞 細胞內(nèi)細胞內(nèi)Na+逆向逆向Na+-Ca2+鈣超載鈣超載圖圖Na+-Ca2+交換增加交換增加再灌注再灌注Na+泵恢復泵恢復26圖圖 鈣超載鈣超載胞鈣自穩(wěn)態(tài)紊亂胞鈣自穩(wěn)態(tài)紊亂-胞內(nèi)胞內(nèi)鈣積聚鈣積聚Na+-Ca 2+交換蛋白交換蛋白Ca2+2+BPrMtSRCa 2+2+Ca 2+Ca2+泵泵Ca2+Ca2+泵泵27 線粒體功能障礙線粒體功能障礙：ATP生成生成。激活磷脂酶激活磷脂酶：生物膜損害生物膜損害。促進氧自由基生成促進氧自由基生成：黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶氧自由基氧自由基。影響細胞電生理特性：影響細胞電生理特性：一過性內(nèi)向電子流，一過性內(nèi)向電子流，遲后除極，遲后除極，引起心律失常引起心律失常。心肌肌原纖維攣縮、斷裂、甚至壞死。心肌肌原纖維攣縮、斷裂、甚至壞死。鈣超載引起損傷鈣超載引起損傷(后果后果)的機制的機制28血管內(nèi)皮細胞與白細胞相互作用的損傷血管內(nèi)皮細胞與白細胞相互作用的損傷(自習自習)內(nèi)皮細胞與白細胞內(nèi)皮細胞與白細胞粘聚激活及其對血管損傷：粘聚激活及其對血管損傷：堵塞血管和增加血管通透性堵塞血管和增加血管通透性組織水腫組織水腫。機制：趨化機制：趨化因子因子(LTs等等)和粘附分子和粘附分子(整合素、選擇素、整合素、選擇素、細胞間粘附分子等細胞間粘附分子等)生成生成內(nèi)皮細胞與內(nèi)皮細胞與WBC粘聚激活。粘聚激活。微血管損傷：微血管損傷：微血管無復流現(xiàn)象：缺血解除后仍無獲得充分血灌。微血管無復流現(xiàn)象：缺血解除后仍無獲得充分血灌。機制：機制：血液流變性改變血液流變性改變-血細胞粘聚堵塞；血細胞粘聚堵塞；微血管管徑變窄；微血管管徑變窄；微血管壁通透性增高。微血管壁通透性增高。細胞損傷：細胞損傷：機制：機制：由由OFR、蛋白酶、細胞因子等引起。、蛋白酶、細胞因子等引起。無復流無復流29 圖圖 缺血缺血-再灌注損傷與再灌注損傷與微血管損傷微血管損傷 和白細胞的作用和白細胞的作用(自習自習)再灌注時血管內(nèi)皮細胞與白細胞激活再灌注時血管內(nèi)皮細胞與白細胞激活 粘附分子粘附分子花生四烯酸花生四烯酸趨化物質趨化物質VECWBCRBCRBC30小結小結:缺血缺血-再灌注損傷的再灌注損傷的基本機制基本機制 氧自由基氧自由基作用和鈣超載。作用和鈣超載。氧自由基氧自由基的作用和其它的作用和其它 所有學說都有關系；所有學說都有關系；鈣超載鈣超載是細胞不可逆死亡的是細胞不可逆死亡的 共同通路共同通路。氧自由基氧自由基鈣超載鈣超載 血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮-白細胞作用白細胞作用能量代謝改變能量代謝改變31心臟再灌注損傷心臟再灌注損傷 心功能變化心功能變化-心心肌舒縮功能肌舒縮功能下降下降 缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常(室性為主室性為主)心肌能量代謝變化心肌能量代謝變化 心肌超微結構變化心肌超微結構變化*心功能變化心功能變化-心肌舒縮功能下降心肌舒縮功能下降 指標：指標：CO/CI；dP/dt max；LVEDP。32 特點：特點：室性為主室性為主,如室陣速、室顫等。如室陣速、室顫等。(發(fā)生率發(fā)生率50-80%)機制：自由基、鈣超載機制：自由基、鈣超載心肌損傷；心肌損傷；ATPATP敏感敏感Ca+2通道激活。通道激活。電生理改變：早期后除極和延遲后除極電生理改變：早期后除極和延遲后除極 心律失常與機制：心律失常與機制：傳導性傳導性、不應期不均、不應期不均興奮折返。興奮折返。兒茶酚胺兒茶酚胺受體受體自律性自律性。受體受體纖顫閾值纖顫閾值。再灌注性心律失常再灌注性心律失常33 心肌能量代謝變化心肌能量代謝變化 ATP、CP。輕度短時可緩慢恢復輕度短時可緩慢恢復;重度長時加重能重度長時加重能。機理機理:再灌注線粒體損傷加重。再灌注線粒體損傷加重。再灌注時合成再灌注時合成ATP底物被沖洗致不足。底物被沖洗致不足。心肌超微結構變化心肌超微結構變化 胞膜破壞。胞膜破壞。線粒體腫脹線粒體腫脹-溶解。溶解。肌原纖維斷裂、出現(xiàn)收縮帶。肌原纖維斷裂、出現(xiàn)收縮帶。心肌心肌出血、壞死。出血、壞死。再灌注損傷再灌注損傷心肌能量和超微結構變化心肌能量和超微結構變化34腦腦再灌注損傷再灌注損傷(自習自習)腦腦細胞細胞代謝變化代謝變化：能量代謝障礙、酸中毒、游離脂能量代謝障礙、酸中毒、游離脂 肪酸肪酸、興奮遞質、興奮遞質、抑制遞質、抑制遞質 腦組織結構變化：腦組織結構變化：腦水腫腦水腫、神經(jīng)細胞壞死、神經(jīng)細胞壞死 腦電波異常腦電波異常：低幅慢波低幅慢波35 多器官再灌注損傷：多器官再灌注損傷：心、腦、心、腦、腸、腎等。腸、腎等。細胞凋亡：細胞凋亡：機制機制:氧化應激。氧化應激。ROS、鈣超載鈣超載激活激活核核內(nèi)切酶和冬胱酶內(nèi)切酶和冬胱酶,抑制抑制bcl-2(下調下調)/)/促凋亡基因激活促凋亡基因激活 (上調上調)DNA片斷化、蛋白質降解片斷化、蛋白質降解 凋亡小體形成凋亡小體形成,細胞凋亡。細胞凋亡。多器官再灌注損傷和細胞凋亡多器官再灌注損傷和細胞凋亡(自習參考自習參考)36 減輕缺血性損傷，控制再灌注條件。減輕缺血性損傷，控制再灌注條件。改善缺血組織的代謝。改善缺血組織的代謝。清除自由基：應用低分子清除劑；酶清除自由基：應用低分子清除劑；酶 性清除劑。性清除劑。減輕鈣超載。減輕鈣超載。其它。其它。防治缺血防治缺血-再灌注損傷的病生基礎再灌注損傷的病生基礎(自習自習)37ENDTanks!