納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇ppt課件

納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇 （ nab -Paclitaxel， Abraxane） 唯一 應用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物 1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制 白蛋白結(jié)合型紫杉醇的 相關臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié) 目錄目錄 2 nab-paclitaxel 研發(fā)背景 （ nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對多種惡性腫瘤顯示出 較肯定的臨床療效。也是 乳腺癌 、 卵巢癌和非小細 胞肺癌標準 治療 方案 的主要構(gòu)成成分 傳統(tǒng)紫杉 類藥物 的局限性 紫杉類藥物 難 溶于水 ， 因此 需要特殊的 溶劑 (有毒 )： CrEL(聚乙烯蓖麻 油 )，用于 溶解紫杉醇 吐溫 80(美洲卜內(nèi)門公司 )，用于 溶解多西他賽 3 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是 高度不溶于水 , 需要 使用 助溶劑 （如聚乙烯蓖麻油等），其導致： 降低化療療效 溶劑膠束包裹了紫杉醇 增加毒性反應 超敏反應 增加骨髓抑制 神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應 使用不方便 需要常規(guī)支持治療 溶劑可使增塑劑濾出 改變生物利用度 可能與缺乏劑量依賴性抗腫 瘤活性有關 影響合并用藥的療效 延長輸液時間 需要特殊的輸液管道 激素預處理 生長因子支持 延長神經(jīng)病變的持續(xù)時間 體液潴留 4 1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219 大的膠束 溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成 循環(huán)中的膠束將 使紫杉醇 困 在血漿中 導致非線性藥代動力學， 致使紫杉醇 的抗 腫瘤 活性 不是劑量依賴性的 對照組血漿 血漿 溶劑型 紫杉醇 5 利用獨特的納米技術(shù)使疏水性 紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無需使用有毒溶 劑 利用了 白蛋白天然的獨特轉(zhuǎn)運機制 (gp60-窖蛋白 -SPARC)，使紫杉醇 更多分布于腫瘤組織，達到 更高的腫瘤細胞內(nèi)濃度 白蛋白 紫杉醇 納米白蛋白紫 杉醇顆粒 6 2D概念圖 納米白蛋白紫杉醇（ Abraxane）：第一個基 于納米技術(shù)平臺無需溶劑的靶向化療藥物 白蛋白紫杉醇 獨特的藥代動力學和生物學分布 與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇 : 線性藥代動力學 1 Cmax增加約 10倍， AUC高約 3倍 2 與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力 單層內(nèi)皮細胞運輸穿透能力更強 3 腫瘤中紫杉醇的濃度增加 33% 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受體 SPARC和其他細胞 外白蛋白結(jié)合顆粒 白蛋白與受體結(jié)合， 觸發(fā)胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用 白蛋白和紫杉醇通過 囊泡的攜帶穿過 血管的內(nèi)皮細胞 囊泡排空入內(nèi)皮下 空間，完成胞吞作用 腫瘤細胞 內(nèi)皮下空間 成纖維細胞 內(nèi)皮細胞 1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006 7 關于 SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進行中 白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制 8 溶解 白蛋白結(jié)合 型紫杉醇 白蛋白與受 體結(jié)合 白蛋白和紫杉醇 通過小泡被轉(zhuǎn)運 小泡向內(nèi)皮下 空間排空 腫瘤細胞 成纖維細胞 內(nèi)皮細胞 體內(nèi)分布 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受體 SPARC和其他細胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白 白蛋白 平均大小 130 nm 紫杉醇 進入血液 循環(huán) 腫瘤血管內(nèi)皮 細胞 紫杉醇白蛋白 SPARC 腫瘤間質(zhì) gp60 受體 由 gp60受體和窖蛋白介 導的跨細胞轉(zhuǎn)運 濃度低于閾值時，分散溶解為獨立 的白蛋白結(jié)合型紫杉醇復合體 白蛋白 -紫杉 醇復合物 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 隨著與 SPARC的結(jié) 合而在腫瘤中累積 SPARC 腫瘤細胞 紫杉醇誘導腫 瘤細胞凋亡 細胞膜穴樣 凹陷和囊泡 nab-paclitaxel 獨特的作用機制： 主動轉(zhuǎn)運與靶向腫瘤的過程 與 gp60受體結(jié)合 激活 caveolin-1形成 囊泡穿過內(nèi)皮細胞 與 SPARC結(jié)合 進入腫瘤細胞 誘導凋亡 9 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比， 游離紫杉 醇的暴露更高 白蛋白結(jié)合型 紫杉醇的游離 紫杉醇峰濃度 高 10倍 1，可達 到更高的腫瘤 積聚 2 與白蛋白結(jié)合 型紫杉醇相比 ，注射后紫杉 醇從蓖麻油膠 束內(nèi)的釋放更 為緩慢 10 1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 白蛋白為 基礎的顆粒 傳統(tǒng) 紫杉醇 蓖麻油 溶劑膠束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游 離紫杉醇藥物暴露更高 白蛋白紫杉醇的 溶解更快 ，游離紫杉醇濃度的達峰時間更早 ,更快分布到組織 白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的 10倍（ 1284 vs 122 ng/ml, P16周 ) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74) 300 mg/m2 q3w (A: n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74) A 對比 D NS 83% 91% 69% 72% B 對比 D P = 0.009 C 對比 D P = 0.005 A 對比 B: NS A 對比 C: P = 0.014 B 對比 C: NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS, 無統(tǒng)計學差異 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.32 0 3 6 9 12 15 18 21 24 月月 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 未進展比例未進展比例 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w (A) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100 mg/m2 qw (B) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇 150 mg/m2 qw (C) 多西他賽多西他賽 100 mg/m2 q3w (D) 療法 中位 PFS (月 ) 與多西他賽 對比的 P值 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 10.9 NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/4 7.5 NS 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 14.6 P = 0.012HR = 0.568 多西他賽 (D) 100 mg/m2 Q3W 7.8 N/A A vs B; P = 0.076, HR = 0.702 B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 研究者評價的 PFS Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 CA024 最終生存數(shù)據(jù) 中位 OS (月 ) 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 多西他賽 300 mg/m2 q3w (n = 76) A 100 mg/m2 qw (n = 76) B 150 mg/m2 qw (n = 74) C 100 mg/m2 q3w (n = 74) D P HR 研究者評估 27.7 22.2 33.8 26.6 總體 : 0.047 C vs B: 0.008 C vs D: NS - 0.575 0.688 研究者評估的 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比 100 mg/m2 組顯示中位總生存期 顯著延長 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比多西他賽組的中位總生存期更長，但差異無統(tǒng) 計學顯著性 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 150 mg/m2 組與 100 mg/m2 組的總生存期獲益在各亞組中保持一致 : 年齡 5% 的 3 級非血液學 AEb , % 疲乏 外周神經(jīng)病變 c 腹瀉 17 17 6 7 1.1-2 x ULN) 計劃 N = 514 未經(jīng)化療的患者 ECOG PS 0-1 IV期皮膚惡黑 可測量病灶 LDH 2.0 x ULN 目前無腦轉(zhuǎn)移 納米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV 第 1, 8, 15天 , 28天為一個周期 達卡巴嗪 (DTIC) 1000 mg/m2 IV, 第 1天 , 21天為一個周期 兩組均每 8周進行一次 CT掃描 入組時間 2009年 4月 2011年 6月 ; 數(shù)據(jù)截止 2012年 6月 30日 持續(xù)治療直到疾病進展或無法耐受的毒性反應，或由患者 /研究者決定 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, 乳酸脫氫酶 ; ULN, 正常值上限 研究終點 主要療效終點 PFS 的盲態(tài)放射學評估 , RECIST v1.0 次要療效終點 OS 其他終點包括 ORR, DCR 安全性 /毒性 , NCI CTCAE v3 對于 PFS分析， 514例患者中發(fā)生 379次事件時，提供 80%的把握度以檢測出 HR= 0.750 (雙側(cè) = 0.049) 在 PFS最終分析時進行中期 OS分析 用分層 log-rank分析檢測治療組間 PFS和 OS的差異；用卡方檢驗分析 ORR和 DCR 對 ITT人群進行有效性評估，對治療人群進行安全性評估 統(tǒng)計分析 ITT, intent-to-treat; NCI CITCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR, hazard ratio; ORR, objective response rate; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 基線信息 總數(shù) /例數(shù) 中位 PFS (月 ) 95% CI 264/152 4.8 3.7 - 5.5 265/170 2.5 2.0 - 3.6 白蛋白紫杉醇 達卡巴嗪 無進展生存概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 HR = 0.792 95.1% CI (0.631 - 0.992) P = 0.044 獨立放射學評估的 PFS 36 白蛋白 紫杉 醇 達卡巴嗪 264 265 128 95 49 42 26 31 9 17 5 11 2 6 1 3 1 2 0 1 0 1 0 1 0 0 月 # at Risk CI, confidence interval 總數(shù) /例數(shù) * 中位 OS (月 ) 95% CI 264/162 12.8 11.3 - 14.6 265/176 10.7 9.6 - 12.5 白蛋白紫杉醇 達卡巴嗪 預期生存期 HR = 0.831 99.9% CI (0.578 - 1.196) P = 0.094 OS: 計劃的 中期分析 白蛋白紫杉醇 達卡巴嗪 264 265 240 228 195 184 165 144 128 110 81 80 46 44 28 28 19 18 10 10 4 6 1 2 0 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 月 #. at Risk * 在分析 PFS 時 , 64% 的患者達到 OS 研究后治療 nab-P DTIC BRAF 抑制劑 , % 伊匹單抗 , % 12 29 9 31 根據(jù) BRAF分組的 PFS 和中期 OS BRAF 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 達卡巴嗪 (n = 265) HR (nab- P/DTIC) P值 野生型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 116 5.4 12.7 108 2.5 11.1 0.715 0.845 0.088 0.330 V600E 突變型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 65 5.3 16.9 67 3.5 11.2 0.883 0.688 0.656 0.132 未知分型 N中位 PFS, 月 中位 OS, 月 83 3.7 11.1 90 2.2 9.9 0.684 0.837 0.0660.381 其他有效性終點 盲態(tài)放射學評 估 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 達卡巴嗪 (n = 265) 緩解率比 (Pnab- P/PDTIC) P-值 ORR, % (95% CI) 15 (10.5, 19.1) 11 (7.5, 15.1) 1.305 (0.837, 2.035) 0.239 DCR, % (95% CI) 39 (32.8, 44.5) 27 (21.5, 32.1) 1.442 (1.123, 1.852) 0.004 PR, % 15 11 SD 16 周 , % 24 15 最佳緩解 0.0017* PR, % 15 11 SD, % 25 16 PD, % 35 48 0.005* 無法評估 , % 25 25 P, proportion of improved patients; PD, progressive, disease; SD, stable disease * 確認的 PR + SD + PD * 兩組 PD 率的比較 HR 0.5 1.0 1.5 2.00 所有患者 年齡 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 DTICnab-P nab-P 例數(shù) / 總數(shù) DTIC 例數(shù) / 總數(shù) HR 152 / 264 170 / 265 0.792 87 / 154 92 / 135 0.745 65 / 110 78 / 130 0.787 94 / 173 116 / 174 0.659 58 / 91 54 / 91 1.004 62 / 115 75 / 116 0.837 67 / 114 71 / 114 0.702 23 / 35 24 / 35 1.039 14 / 27 12 / 21 0.614 38 / 66 39 / 69 1.027 100 / 171 119 / 175 0.734 77 / 138 87 / 139 0.782 42 / 72 42 / 69 0.763 32 / 51 40 / 56 0.841 68 / 116 65 / 108 0.715 35 / 65 44 / 67 0.883 49 / 83 61 / 90 0.684 獨立評估的 PFS - 亞組 nab-P 例數(shù) / 總數(shù) DTIC 例數(shù) / 總數(shù) HR 162 / 264 176 / 265 0.831 90 / 154 90 / 135 0.832 72 / 110 86 / 130 0.905 107 / 173 112 / 174 0.891 55 / 91 64 / 91 0.699 76 / 115 78 / 116 0.947 63 / 114 70 / 114 0.779 23 / 35 28 / 35 0.649 13 / 27 9 / 21 0.773 35 / 66 42 / 69 0.867 114 / 171 125 / 175 0.818 80 / 138 77 / 139 0.974 46 / 72 52 / 69 0.659 35 / 51 46 / 56 0.812 73 / 116 73 / 108 0.845 34 / 65 47 / 67 0.688 55 / 83 56 / 90 0.837 0.5 1.0 1.5 2.00 DTICnab-P HR OS 中期分析 亞組 所有患者 年齡 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 各例患者的腫瘤目標病灶緩解情況 白蛋白紫杉醇 (n = 233, 平均 = -4.23, SD = 36.31) 達卡巴嗪 (n = 224, 平均 = 10.46, SD = 46.08) 成對 t檢驗的 P = 0.0002 患者 最大腫瘤縮小比例 220 200 160 140 100 80 60 120 180 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 50 100 150 200 250 治療暴露 劑量減量 變量 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 達卡巴嗪 (n = 258) 方案計劃劑量 , 中位 % 最小，最大 97.7 49.9, 105.0 100.0 48.0, 105.0 劑量強度，中位 mg/m2/周 最小，最大 146.5 74.9, 157.5 333.3 160.1, 350.0 治療持續(xù)時間，中位周 * 最小，最大 11.1 0, 88 6.4 0, 106 至少經(jīng)歷一次減量的患者比例， % 32 20* 白蛋白紫杉醇 : 28天為一個周期 ; 達卡巴嗪 : 21天為一個周期 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 達卡巴嗪 (n = 258) 至少 1 種 TRAE的患者比例 , % 至少 1 種嚴重 TRAE的患者比例 , % 50 9 28 7 血液學不良事件 , %* 中性粒細胞減少 白細胞減少 淋巴細胞減少 血小板減少 貧血 20 12 8 0 2 10 7 11 6 5 非血液學不良事件 , %* 周圍神經(jīng)病變 * 乏力 脫發(fā) 25 8 5 0 2 0 神經(jīng)病變 , 中位天數(shù) 發(fā)生時間 改善 1級的時間 改善至 1級的時間 101 28 67 - - - 發(fā)生率 5% 的 3 級以上治療相關不良事件 （ TRAE） * 除淋巴細胞減少外，均 P 0.05 * 除 2例外，神經(jīng)病變均為 3級 總 結(jié) 卵巢癌 卵巢癌早期發(fā)生盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，除少數(shù)僅限于卵巢的腫瘤 外，大部分手術(shù)難以根除，需術(shù)后輔助化療或選擇性輔以 放療 外科治療目的：采用腫瘤細胞減滅術(shù)或腫瘤大塊切除術(shù)盡 量徹底切除腫瘤；復發(fā)病人可二次行減滅術(shù)，但僅對腫瘤 基本切凈且化療敏感的病人有益 標準化療方案為卡鉑 +紫杉類 的聯(lián)合化療 6-9個周期，初始 化療完全緩解的患者還可追加 12周期 初始化療后復發(fā)卵巢癌治療 對于 經(jīng)過兩種化療方案仍無臨床獲益 （難治性） 或腫瘤在 6 個月內(nèi)復發(fā) （鉑類耐藥） 的患者， 可改變紫杉醇給藥方案 或采用非鉑類化療方案（多西他賽、吉西他濱、蒽環(huán)類） 而 6個月以后復發(fā)的患者 （鉑類敏感） 可此 再次采用鉑類 + 紫杉類 的化療方案 ABX 卵巢癌數(shù)據(jù) 鉑類敏感 3周單藥 單周聯(lián)合卡鉑 鉑類耐藥 單周 單周聯(lián)合貝伐 2011起 NCCN指南推薦 Abraxane 用于卵巢癌 /輸卵管癌 /腹膜癌的治療 有潛在活性的藥物： 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 ABX 二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的 II 期研究 單組的日本 II 期研究 入組標準：組織學 /細胞學證實 胃腺癌 ， 一次含 5-FU的化療 失敗， PS 0-2，器官功能正常 主要終點： ORR 次要終點： PFS、 OS、安全性 Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 經(jīng)過一次含 5-FU 化療后失敗 的轉(zhuǎn)移性胃癌患者 N=56 ABX 260 mg/m2 d1, q3w 至進展或不可耐受毒性 ABX 二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的 II 期研究 患者特征 中位年齡 63.5；男 /女： 43/13； PS 0/1/2: 33/23/0；有 /無原發(fā)灶 : 21/35 療效結(jié)果 ORR 27.8% DCR 59.3% 中位 PFS 2.9個月，中位 OS 9個月 安全性結(jié)果 3/4 級 AE 發(fā)生率：淋巴細胞減少 10.9%，中性粒細胞減少 49.1%，白細胞減少 20.0%，外周神經(jīng)病變 23.6% Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 總 結(jié) nABX去除了傳統(tǒng)紫杉醇溶劑帶來的種種弊端，具 有三高一低（高劑量、高腫瘤組織分布、高療效 和低毒性）及使用方便（不需預處理、 30分鐘輸 完）的優(yōu)勢。 n研究數(shù)據(jù)表明 ABX在乳腺癌、非小細胞肺癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很強的 抗腫瘤活性和臨床應用前景。 謝 謝！ Backup slide： ABX對比脂質(zhì)體紫杉醇 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 脂質(zhì)體紫杉醇 適應癥批準情況 美國、中國、日本及歐洲 40多國 僅中國 適應癥批準劑量 260 mg/m2 135-175mg/m2 預處理 不需要 需要 輸注時間 30分鐘 3小時 臨床研究情況 全球多項 III 期研究，中國 II 期橋接研究 ，以及國際大量 II 期研究 無 III期研究，僅國內(nèi)有一些 II 期研究 相比溶劑型紫杉醇療效是 否提高 是 否 腫瘤組織選擇性 有腫瘤組織選擇性，獨特的轉(zhuǎn)運機制， 腫瘤組織濃度提高 33% 無腫瘤組織選擇性，被動濃 集于肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) ，長期使用對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 有損害