藥物對胎兒和新生兒的不良反應(yīng)課件

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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第二節(jié)藥物對胎兒和新生兒的不良反應(yīng),一、藥物的致畸作用,畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚,胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時間等多,方面因素,遺傳基因和致畸原等危險,因素相互作用的結(jié)果。,1,世界約有,3%,新生兒出生時有嚴(yán)重先天畸,形。我國目前共有先天性畸形患者,2000,多萬人，每年大約有,60,萬缺陷嬰兒出世，,出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來。,先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高,8,倍，比心血,管病高,5,倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的,主要原因。,2,致畸原：畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是,指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎,或發(fā)

2、育個體結(jié)構(gòu)及功能畸形的物質(zhì)。,致畸原可以是物理性的，如放射線；,也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。,藥物是重要的致畸原之一，藥源性,先天性畸形約占整個先天性畸形的,1%,。,3,著床前期（指胚胎發(fā)育的最初,2,周）易發(fā)生,胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的畸形，故,也將此期稱為致畸的相對不敏感期。但低,溫和某些藥物（如放線菌素,D,等）也可能在,此期對胚胎有致畸胎作用。,器官形成期（在人類是指妊娠的第,38,周），致畸的敏感期，胚胎對藥物等大多,數(shù)致畸原都很敏感，此時致畸原對胚胎的,影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡,和自發(fā)性流產(chǎn)。,4,胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚,胎的大多數(shù)器官已基本形成，主

3、要的,發(fā)育活動是組織器官的進(jìn)一步分化，,對致畸原的敏感性逐漸下降，但可因,致畸原的作用表現(xiàn)為生長遲緩、某些,特異性生理功能缺陷等。致畸原還有,可能引起致畸作用。,5,二、具有致畸作用的藥物,苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類,早在,20,世紀(jì),60,年代初就有人懷疑,苯妥英鈉有致畸作用。,70,年代中期，,Hanson,等報告了,5,例,孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出,現(xiàn)先天性畸形的病例。,6,臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、,眼距過寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、,唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下,等。,7,苯妥英鈉致畸作用的機(jī)理可能是，進(jìn)入體內(nèi)后，在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與

4、胚胎組織共價結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。,8,巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸,作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致,畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間,需使用抗癲癇藥治療時，選藥應(yīng)十分,慎重。,9,碳酸鋰,妊娠頭,3,個月服用此藥，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率為,6%,左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為,1/20，000,，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高,400,倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。,10,己烯雌酚,己烯雌酚臨床常用于治療陰道炎，抑

5、制,泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治,療等。,1971,年美國人首先報道，孕婦妊,娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕,見的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的,新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu),畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸,嵌頓以及假息肉等。,11,男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、,睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小,陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分,畸形在青春期開始顯現(xiàn)，,90%,以上在,1528,歲有明確診斷，平均年齡為,19,歲。,12,避孕藥,避孕藥在臨床應(yīng)用已有,60,多年的歷史，,現(xiàn)在全世界約有,5,億以上的婦女在用此,類藥物。,避孕藥可引起包括肢體、心血管和神,經(jīng)系統(tǒng),.,1

6、3,統(tǒng)的多種畸形,:,1.,脊柱,-,肛門,-,心臟,-,食道,-腎-,四肢畸形綜合,征：患兒至少同時出現(xiàn)上述,3,種畸形。,Camptomelic,綜合征：,1970,年報道過因,妊娠期間使用避孕藥而引起包括全身骨,胳畸形、小頜、腭裂及呼吸困難等臨床,表現(xiàn),10,例，還出現(xiàn)過罕見的脛骨前曲。,14,3.,胎兒外源性性激素類接觸綜合征：,表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨,凹陷、下尿道裂、生長發(fā)育遲緩,及智力低下等。,4.,四肢畸形：妊娠早期（,14,周以內(nèi)）,使用避孕藥或接受性激素類治療可,引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸,形、短肢畸形、肩部畸形以及無乳,房畸形等。,15,鏈霉素,早在,1950年,

7、Leroux,報道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來越多的報道證實了有關(guān)鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對腦神經(jīng)損害的猜測，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對胚胎發(fā)育的不良影響就越大。,16,動物實驗結(jié)果也說明，鏈霉素可造成,大鼠內(nèi)耳柯狄氏器的損害，但其它抗,結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福,平等目前均未證實與先天性畸形有直,接關(guān)系。,17,四環(huán)素族,以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第,4,個月末，止于出生后,1114,個月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)

8、素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動物實驗四環(huán)素也有致畸的報道。,18,維生素,A,類,維生素,A,又稱視黃醇，具有廣泛,的生物活性，在人類生殖功能、胚,胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長分化、,免疫機(jī)制和視覺功能方面，發(fā)揮重,要的生理作用。,19,二十世紀(jì),20,年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源,性脂溶因子”（即維生素,A,類和維生素,D,類）可引起哺乳動物的先天性畸形。,隨后近百個實驗證實，過量的維生素,A,類可引起不同種屬實驗動物的先天,性畸形。,20,臨床上也陸續(xù)報道了孕婦妊娠期間使用過量的維生素,A,類而引起后代先天性畸形的病例。美國在將它投放市場時除注明孕婦禁用外，還曾對妊娠期間使

9、用過維生素,A,酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計至少有,1000,余人因服用維生素,A,酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒，在西方國家被稱為“第二個沙利度胺事件”。,21,表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭,畸形、無右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸,形、無左眼、眼距過寬、大血管反,位、法樂四聯(lián)征、腦積水等。雖然,孕婦在妊娠期間維生素,A,的需求量,相對增加，但每日,5000,國際單位的,需求量完全可在攝食中獲得，不必,另外補(bǔ)充。一次大劑量或長時間大,劑量服用均屬不當(dāng)。,22,抗凝藥,臨床常用的抗凝藥有維生素,K、,肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見，但臨床上由此類藥物所

10、引起先天性畸形的病例并不罕見。根據(jù)孕婦服用的時間不同，對胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前,3,個月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。,23,香豆素及其衍生物醋硝香豆素,（新凝定，,acenocoumarol,）、,苯茚二酮,（,phenindione）、,苯丙香豆素,（,phenprocoumon,）,等都可引起胎兒的香,豆素畸形綜合征。,香豆素類對人類胚胎的致畸敏感期,為妊娠的第,69,周，誘發(fā)胎兒香豆素畸,形綜合征的劑量范圍在,2.515,mg/d。,24,妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合,征的幾率為,25%50%,?；伪憩F(xiàn)為鼻發(fā),育不全（

11、因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻,過小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、,鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸,形、低體重、智力低下及耳畸形等。,25,患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的,增長而改善，一般僅會遺留鼻過小并,且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及,其衍生物不會引起香豆素畸形綜合征，,而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。,26,畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、,小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不,全、眼萎縮、先天性心臟畸形、肺部,畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天,性耳聾等。,妊娠婦女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝,藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。,27,抗惡性腫瘤藥,已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶,呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲,

12、氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病,外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛,皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。,28,有人觀察了,20,例妊娠早期使用了甲氨,蝶呤的孕婦，其中,3,例發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)，,3,例出現(xiàn)畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表,現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨,化遲緩、人字縫骨性連接異常、無頂,骨、眼距過寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇,溝過短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足,等。,29,引起畸形的機(jī)制是干擾人體葉酸代謝的,結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有予防作用。,即便沒有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠,期間補(bǔ)充適量的葉酸也有予防畸形的作,用。有報道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸，,可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降,71%,。美,國

13、最近的研究也證實了上述結(jié)果。,30,糖皮質(zhì)激素,臨床報道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激,素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率,為,1.5%,，而腭裂自然發(fā)病率為,0.04,0.1%,。根據(jù)一項動物實驗結(jié)果，地,塞米松、倍他米松和去炎松能使小,鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可,的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。,31,（十一）抗甲狀腺藥,硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天,性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，,但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激,素治療甲狀腺功能低下的一些病人中，,先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有,人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功,能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致,畸作用。,32,（十二）酒精的致畸作用,慢性酒精成癮

14、婦女的后代中，約,30%,有輕微或嚴(yán)重的先天性畸形發(fā)生并,表現(xiàn)出劑量依賴性。重度酒精成癮婦,女的后代先天性畸形發(fā)生率可達(dá),50%,以,上?；蔚谋憩F(xiàn)為：,33,子宮內(nèi)胎兒生長緩慢、小頭畸形、出生后,智力發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不全、唇裂或腭,裂，被稱為胎兒酒精綜合征。據(jù)報道，孕,婦每日攝取的純酒精量在,28,g,以上，則可,使胎兒的體重低于正常值，自發(fā)性流產(chǎn)的,發(fā)生率也高于正常人群,24,倍；每日攝取,的純酒精量在,85,g,以上時，約有,30%45%,的孕婦娩出胎兒酒精綜合征的嬰兒。,34,（十三）吸煙與先天性畸形,早在,1957,年就有人報道孕婦大量吸,煙可導(dǎo)致胎兒體重不足、流產(chǎn)以及,胎兒死亡等

15、。,致畸的原因可能是由于吸煙過程中,產(chǎn)生大量的,CO,與,O,2,競爭血紅蛋白結(jié),合點所致，因,CO,與血紅蛋白的親和,力是,O,2,的200,倍，致使紅細(xì)胞不能攜,帶氧氣而導(dǎo)致胎兒缺氧。,35,煙草中的尼古丁對胎兒可能也有致畸作用。,大量吸煙還可使新生兒心臟的先天性畸形,發(fā)生率有增加趨勢。前置胎盤、胎盤過早,剝離等現(xiàn)象在吸煙婦女的發(fā)生率也高。煙,草中的尼古丁對交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都,有影響，微量的尼古丁即可引起反射性血,壓增高。動物實驗已經(jīng)證明，尼古丁可引,起子宮血流量減少,40%,，動物懷孕期縮短，,子代體重減輕及中樞神經(jīng)損害等現(xiàn)象發(fā)生。,36,三、藥物對新生兒的不良反應(yīng),引起新生兒高膽紅

16、素血癥或核黃疸的藥物,引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物,抗生素對新生兒的不良影響,抗高血壓藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,37,可引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物,磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、維,生素,K,3,和伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物,均能使患先天性紅細(xì)胞,G-6-PD,缺乏癥新生,兒發(fā)生溶血而致血清中膽紅素升高。,新生霉素因抑制肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,的活性使非結(jié)合性膽紅素增多，不利于其,排泄。,38,磺胺類、水楊酸類、維生素,K,3,、,吲哚,美辛、西地蘭等可與膽紅素競爭血漿,蛋白結(jié)合點，導(dǎo)致游離膽紅素增多。,游離膽紅素增多到一定程度可進(jìn)入腦,細(xì)胞引起核黃疸。,39,可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物,正常紅細(xì)胞中的血紅蛋白被氧化,后可不斷被還原為血紅蛋白，兩者維,持動態(tài)平衡。新生兒的高鐵血紅蛋白,還原酶活性較低，具有氧化作用的藥,物如磺胺類、對氨水楊酸、非那西汀,等，可引起高鐵血紅蛋白血癥。,40,抗生素對新生兒的不良影響,氨基苷類、四環(huán)素類及氯霉素可分別,造成新生兒第八對腦神經(jīng)、骨胳和牙,齒的損害或及引起“灰嬰綜合征”。,青霉素劑量大時能引起中樞神經(jīng)的刺,激癥狀，肌肉震顫甚至驚厥。