中藥制劑質(zhì)量標準的研究

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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,第七章,中藥制劑質(zhì)量標準的研究,藥物分析教研室,第一節(jié)中藥制劑質(zhì)量標準的主要內(nèi)容,質(zhì)量標準是新藥研究中重要組成部分。中藥制劑的質(zhì)量標準共包括名稱等十余項內(nèi)容。質(zhì)量標準的書寫具規(guī)范的格式，具體要求參照,中華人民共和國藥典, (,現(xiàn)行版,),。其內(nèi)容如下,:,一、名稱 六、檢查 十一、注意,二、處方 七、浸出物測定 十二、規(guī)格,三、制法 八、含量測定 十三、貯藏,四、性狀 九、功能與主治,五、鑒別 十、用法與用量,一、名稱,包括中文名、漢語拼音,;,二、處方,1,、成方制劑應列處方,單味制劑為單一藥味，故不列處

2、方，而在制法中說明藥味及其份量；制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，在制法中加以說明。,2,、處方中的藥材名稱,凡國家標準已收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。地方標準收載的品種與國家藥品標準名稱相同而來源不同的，應另起名稱。國家藥品標準未收載的藥材，應采用地方標準收載的名稱，應另加注明。,3,、處方藥味的排列,根據(jù)中醫(yī)理論，按“君、臣、佐、使”順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。,4,、處方中的炮制品寫法,處方中藥材不注明炮制要求的，均指凈藥材（干品）；某些劇毒藥材生用時，冠以“生”字，以引起重視；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號注明，與藥典方法不同的，應另加注明。,5,、處

3、方量,處方中各藥材的量一律用法定計量單位，重量以“,g”,為單位，容量以“,ml”,為單位，全處方量應以制成,1000,個制劑單位的成品量為準。,三、制法,制法項下主要敘述處方中藥物共多少味（包括藥引、輔料）。各味藥處理的簡單工藝，對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝，應列出控制的技術(shù)條件（如時間、溫度、壓力、,PH,值等）。保密品種制法可略（但申報資料中應有這部分內(nèi)容）。,屬于常規(guī)或,中國藥典,已規(guī)定的炮制加工品，在制法中不需敘述，特殊的炮制加工可在附注中敘述。,制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“細粉”、“極細粉”等表示，不列篩號。,一般一個品名收載一個劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸

4、與大蜜丸；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候、習慣等不同，應規(guī)定一定幅度，但規(guī)定幅度不應過大，以免影響用藥劑量。,單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作的，不需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。,四、性狀,一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應該是基本一致，故質(zhì)量標準中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。,除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還 應描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包

5、衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。,制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時顏色、形態(tài)后用分號。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。,外用藥及劇毒藥不描述味。 各種劑型描述舉例如下：,丸劑,水丸,沉香化氣丸：本品為灰棕色至黃棕色的水丸；氣香，味微甜、苦。,蜜丸,艾附暖宮丸：本品為深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；氣微，味甘而后苦、辛。,散劑玉真散 本品為黃白色至淡黃色的粉末；氣香，味麻辣。,片劑牛黃解毒片 本品為素片或包衣片，素片或包衣片除去包衣后顯棕黃色；有冰片香氣，味微苦、辛。,顆粒劑 午時茶顆粒 本品為棕色的顆粒

6、；氣微香，味甜、微苦。,錠劑 紫金錠 本品為暗棕色至褐色的長方形或棍狀的塊體；氣特異，味辛而苦。,煎膏劑二冬膏 本品為棕黃色稠厚的半流體；味甜，味苦。,糖漿劑川貝枇把糖漿 本品為棕紅色的粘稠液體；氣香，味甜、微苦、涼。,合劑（口服液）小建中合劑 本品為棕黃色的液體；氣微香，味甜、微辛。中藥口服液一般均有顏色，且難以達到澄明，性狀描述時應予注意。,滴丸劑滿山紅油滴丸 本品為黃棕色的滴丸；有特異香氣。,膠囊劑 龜齡集 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色；氣香異，味咸。,酒劑舒筋活絡酒 本品為棕紅色的澄清液體；氣香，味微甜，略苦。,酊劑 顛茄酊 本品為棕紅色或棕綠色的液體；有微臭。,流浸膏及浸膏劑甘草流浸

7、膏 本品為棕色或紅褐色的液體；味甜，略苦澀。甘草浸膏 本品為棕褐色固體，有微弱的特殊臭氣和持久的特殊甜味；遇熱軟化易吸潮。,膏藥狗皮膏 本品為攤于獸皮或布上的黑膏藥。,橡膠膏劑傷濕止痛膏 本品為淡黃綠色至淡黃色的片狀橡皮膏；氣芳香。,五、鑒別,鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別。編寫順序為：顯微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別。,（一）顯微鑒別,應突出描述易察見的特征。,（二）一般理化鑒別,一般鑒別反應，如,中國藥典,附錄中已有規(guī)定，照,中國藥典,附錄方法。,樣品配成供試溶液，,熒光鑒別,（三）色譜鑒別,在復方制劑中最常用的是薄層色譜鑒別。,1,、中藥制劑中有與,中國藥典,收載品種的同 一藥味，一般盡

8、可能采用與藥材相同條件進行薄層色譜鑒別，描述也應統(tǒng)一。有些處方由于某些藥味干擾，難以統(tǒng)一或雖無干擾，但在同一薄層板上可實現(xiàn)同時檢出幾味藥使操作簡單，可采用其他條件。,2,、薄層色譜鑒別中如利用上項鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復寫其供試品溶液制備方法，可先寫對照品（或?qū)φ账幉模┤芤旱闹苽浞椒ǎ賹憽罢毡由V法（附錄,X,頁）”試驗之后，寫“吸取鑒別（,X,）項下的供試品溶液與上述對照品（或?qū)φ账幉模┤芤焊?Xul,”,；而用上項鑒別的濾液（溶液）或藥渣，再進行處理后才制成供試品溶液的，應首先描述其處理方法。,此外，高效液相色譜很少直接用于中藥制劑的,鑒別，氣相色譜適宜于制劑中含揮發(fā)性成分的藥

9、材鑒別。,六、檢查,先描述通則規(guī)定以外的的檢查項目，其他應符合,XX,劑型下有關(guān)規(guī)定（附錄,X,）。,通則規(guī)定的檢查項目要列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項目，其描述次序為相對密度、,PH,值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬等。,如對通則中某項檢查有特殊規(guī)定的，如小金丸可寫“除溶散時限不檢查外，其他應符合丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄,IA,）。,七、浸出物測定,根據(jù)劑型和品種的需要，根據(jù),中國藥典,現(xiàn)行版浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當?shù)娜軇┖头椒ㄟM行測定。并規(guī)定限（幅）度指標。,八、含量測定,先寫含量測定測定方法，再另起一行寫含量測定限度規(guī)定。,九、功能與主治,功能

10、要以中醫(yī)術(shù)語來描述，力求簡明扼要。要突出主要功能，使能指導主治，并應與主治銜接，先寫功能，后寫主治，中間以句號隔開，并以“用于”二字連接。,根據(jù)臨床結(jié)果，如有明確的西醫(yī)病名，一般可寫在中醫(yī)病癥之后。,十、用法與用量,先寫用法，后寫一次量及一日使用次數(shù)；同時可供外用的，則列在服用最后，并用句號隔開。,用法 如用溫開水送服的內(nèi)服藥，則寫“口服”；如需用其它方法送服的應寫明。 除特殊需要明確者外，一般不寫飯前或飯后服用。,用量 為常人有效劑量；兒童使用或以兒童使用為主的中藥制劑，應注明兒童劑量或不同年齡兒童劑量 。毒劇藥要注明極量。,不同的功能主治 ，用法用量也不同，須逐一寫明。,十一、注意,包括各

11、種禁忌，如孕婦及其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌或注明該藥為毒劇藥等。,十二、規(guī)格,規(guī)格的寫法有以重量計、以裝量計、以標量計等，,以重量計的，如丸、片劑，注明每丸（或每片）的重量；,以裝量計的，如散劑、膠囊劑、液體制劑，注明每包（或瓶、粒）的裝量；,以標示量計的，注明每片的含量。同一品種有多種規(guī)格時，量小的在前，依次排列。,規(guī)格單位在,0.1,以下用“,mg”,，以上用“,g”,；液體制劑用“,ml”,。,單味制劑有含量限度的，須列規(guī)格，是指每片（或丸、粒）中含有主藥或成分的量；按處方規(guī)定制成多少丸（或片等）以及散裝或大包裝的以重量（或體積）計算用量的中藥制劑均不規(guī)定規(guī)格。規(guī)格最后不列標點

12、符號。,十三、貯藏,系指對中藥制劑貯存與保管的基本要求。根據(jù)制劑的特性，注明保存的條件和要求。,除特殊要求外，一般品種可注明“密封”；需在干燥處保存，不怕熱的品種，加注“置陰涼干燥處”；遇光易變質(zhì)的品種要加“避光”等。,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標準研究程序,一、制定質(zhì)量標準的目的、意義和原則,藥品質(zhì)量標準,:,對藥品的質(zhì)量規(guī)格及檢測方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和管理部門必須共同遵循的法定依據(jù)，以確保用藥的安全有效。,中藥制劑的質(zhì)量標準,:,根據(jù)藥品質(zhì)量標準的要求所制定的符合中藥特點控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。,制定質(zhì)量標準的意義和原則,:,質(zhì)量標準的制定必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“

13、安全有效，技術(shù)先進，經(jīng)濟合理”的原則。,對全面控制藥品質(zhì)量的科學管理的五個方面,規(guī)范即：,藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,（,GAP,）、,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,（,GMP,）、,非臨床研究用藥質(zhì)量管理規(guī)范,（,GLP,）、,臨床研究用藥管理規(guī)范,（,GCP,）,藥品供應質(zhì)量管理規(guī)范,（,GSP,）,二、質(zhì)量標準的分類,（一）國家藥品標準,現(xiàn)行,國家藥品管理法,規(guī)定， 經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的,中華人民共和國藥典,和藥品標準為國家藥品標準。藥品必須符合國家藥品標準。根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應的新藥質(zhì)量標準。,按照,新藥審批辦法,的規(guī)定，要經(jīng) 過個階段：,臨床研究用質(zhì)量標準,暫行或試行藥品質(zhì)量標

14、準,正式的藥品質(zhì)量標準,（二）企業(yè)標準,藥品生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品質(zhì)量制定的企業(yè)內(nèi)部標準。一般高于法定標準要求，主要指多增加了檢測項目或提高了限度標準，作為創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭，保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身，嚴防假冒的重要措施。國外較大的企業(yè)均由企業(yè)標準，對外保密。,三、質(zhì)量標準的特征,藥品應具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。而質(zhì)量標準在保證藥品上述性質(zhì)的同時，本身又具有如下特性：,權(quán)威性,科學性,進展性,四、制定質(zhì)量標準的前提,（一）藥物組成固定,（二）原料穩(wěn)定,（三）制備工藝穩(wěn)定,五、質(zhì)量標準研究程序,1,、依據(jù)法規(guī)制定方案,總方案的設計應根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的,新藥審批辦法,中對中藥制劑質(zhì)量標準研究的技

15、術(shù)要求進行，質(zhì)量標準擬定的各項內(nèi)容參照現(xiàn)行版,中國藥典,。,2,、查閱有關(guān)資料,根據(jù)處方組成，查閱組方中藥味的主要化學成分及理化性質(zhì)的文獻資料、與功能主治有關(guān)的藥效學研究及質(zhì)量控制方面的文獻資料，為制定質(zhì)量標準提供參考和依據(jù)。,3,、實驗研究,對質(zhì)量標準中的各項內(nèi)容進行試驗研究，積累原始數(shù)據(jù)，為質(zhì)量標準的制定提供依據(jù)。,4,、制定質(zhì)量標準草案,制定標準時，對檢測方法的選擇應根據(jù)“準確、靈敏、簡便、快速”的原則，既要結(jié)合實際，又要與國際先進水平接軌。限度的制定要以藥效學研究和臨床應用結(jié)合起來進行合理地制定。,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標準起草說明,制定中藥制劑的質(zhì)量標準的同時，應編寫起草說明，闡述列入

16、正文內(nèi)容的理由、研究方法和內(nèi)容。,起草說明是對制定制劑質(zhì)量標準的詳細注釋，充分反應質(zhì)量標準的制定過程，有助于判斷所定質(zhì)量標準的合理性及各種檢測方法的可靠性。,一、名稱,單味制劑（含提取物），一般采用原料（藥材）名與劑型名結(jié)合，如三七片、絞股藍皂苷片。,復方制劑,采用方內(nèi)主要藥味縮寫加劑型，如參芍片、香連丸、銀黃口服液。,采用方中主要藥味縮寫加功效加劑型，如龍膽瀉肝丸、銀翹解毒沖劑、參附強心丸。,采用藥味數(shù)與主要藥名或功效加劑型，如六味地黃顆粒、十全大補丸。,采用功效加劑型，如補中益氣合劑、婦炎康復片、鎮(zhèn)腦寧膠囊。,采用君藥前加復方加劑型，如復方丹參注射液、復方天仙膠囊。,采用方內(nèi)藥物劑量比例或

17、服用劑量加劑型，如六一散、七厘散、九分散。,采用象形比喻結(jié)合劑型，如玉屏風散、泰山磐石散。,采用主要藥材和藥引結(jié)合并加劑型，如川芎茶調(diào)散，以茶水調(diào)服。,不宜采用的命名法有：不以主藥一味命名，易于單味制劑混淆，如天麻丸為十味藥組成；不以人名、地名或代號命名；還應注意劑型名稱與實物相符，更不宜以中西不同理論功效混雜命名等。,二、處方,說明該藥處方來源與方解（君、臣、佐、使）。處方中如有,中國藥典,未收載的炮制品，應詳細說明炮制方法及炮制品的質(zhì)量要求。,如系保密品種，其處方需完整地列在起草說明中。,三、制法,在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項技術(shù)要求的含義及關(guān)半成品的質(zhì)量標準

18、。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對比數(shù)據(jù)、確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。,四、性狀,一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應該是基本一致，故質(zhì)量標準中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。,除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還 應描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。,制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時顏

19、色、形態(tài)后用分號。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。,五、鑒別,在此說明中藥制劑定性鑒別項目選定的原則及方法，以確保中藥制劑鑒別項目的規(guī)范合理。,鑒別項目的選定,可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應的鑒別項目，原則上處方各藥味均應進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標準中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。,鑒別方法的依據(jù)，試驗條件的選定,(,如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等,),。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復性。藥典未收載的試液，應注明配制方法及依據(jù)。,要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別

20、的粉末特征墨線圖或照片,(,注明擴大倍數(shù),),，薄層色譜照片。色譜法的色譜圖,(,包括陰性對照圖譜原圖復印件,),。色譜圖及照片均要求清晰、真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認其可重現(xiàn)性。,色譜鑒別所利用對照品及對照藥材，現(xiàn)行國家藥品標準收載者可直接采用。鑒別用對照品純度檢查可用薄層色譜法，點樣量為鑒別常規(guī)點樣量的,10,倍量，選擇兩個以上溶劑系統(tǒng)展開，色譜中應不顯雜質(zhì)斑點。對照藥材經(jīng)過準確鑒定并注明藥材來源,選定符合國家藥品標準規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。,六、檢查,主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標準有關(guān)的項目。,中藥制劑檢查項目參照,中國藥典,（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則

21、項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他檢查項目進行檢查。,中藥制劑所用藥材均應是經(jīng)檢驗符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但對新藥，需作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的考察，要提供所檢測的數(shù)據(jù)。必要時，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項目中。,一般重金屬含量不超過,10g/g,，砷鹽含量不超過,2g/g,，不列入正文檢查項目中。此外，內(nèi)服酒劑、酊劑是否含甲醇，可用氣相色譜法進行檢測，提供所檢測的數(shù)據(jù)，必要時列入正文檢測項下。,中藥制劑凡規(guī)定限度指標的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報試生產(chǎn)用質(zhì)量標準時，必須至少積累,10,批次,20,個數(shù)據(jù)指標，將限度指標列入正文之中。凡未列入正文

22、中的檢查項目研究，也應提供方法及檢測數(shù)據(jù)。,對有毒性的藥材，應對其有毒成分制定限度指標。,雜質(zhì)檢查所需對照品含量限度要求基本和含量測定用對照品相同。,七、浸出物測定,中藥制劑可測浸出物以控制質(zhì)量。,在確定無法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義；凡收載含量測定項，可不規(guī)定此項。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。,說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條 件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限,(,幅,),度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。,浸出物測定的建立是以測試,10,個批次樣品的,20,個數(shù)據(jù)為準。,八、含量測定,

23、（一）藥味的選定,中藥制劑在確定含量測定成分的藥味時，要以中醫(yī)藥理論為指導，首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項目，以保證臨床用藥的有效性和安全性。在中藥制劑中進行含量測定的藥味，原料藥必須要有含量限度，以保證成品質(zhì)量。,中藥制劑處方中有君、臣、佐、使之分。君藥是針對主病或主證起主要治療作用的藥物，所以應首選其君藥建立含量測定項目。,應對制劑中貴重藥物進行含量測定。如牛黃、麝香、西洋參、人參等，要找出相應的定量指標，以便控制其在制劑中的含量，防止在生產(chǎn)過程中，不投料或少投料的現(xiàn)象發(fā)生。,應對中藥制劑中有大毒的藥味進行定量分析。例如馬錢子、生川烏、草烏、斑蝥等，若含量太低無法測定，則應

24、規(guī)定限量檢查項目。,若上述藥味基礎研究薄弱或無法進行含量測定時，也可依次選擇臣藥及其它藥味進行測定。,（二）測定成分的選定,測定藥味選則以后，還應選定某一成分為定量指標，一般應遵循以下幾項原則。,測定有效成分 對于有效成分清楚，其藥理作用與該味藥的主治功能相一致的成分，應作為首選。,測定毒性成分 如烏頭中所含多種生物堿，其中酯型生物堿（包括單酯型、雙酯型及三酯型）具有毒性，可測定總酯型生物堿的含量，作為質(zhì)控指標之一，保證中藥制劑服用安全有效。,測定總成分 有效部位或指標性成分類別清楚的，可進行總成分的測定，如總黃酮、總皂甙、總生物堿、總有機酸、總揮發(fā)油等。,4,、對有效成分不明確的中藥制劑可采

25、用以下幾種方法：,測定指標性成分，指標性成分專屬性要強，其含量高低可代表藥材在制劑中的量。,測定浸出物 ，溶劑的選擇應具針對性，能達到控制質(zhì)量的目的。一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工藝的影響難于反映質(zhì)量的差異。,以某一物理常數(shù)為測定指標。,如柴胡注射液（蒸餾液）其有效成分不太清楚，但實驗證明，在,276nm,波長處有最大吸收，且吸收度的高低與其,1,：,1,蒸餾液濃度呈正比，所以可用,276nm,的吸收度值（,A,）來控制其質(zhì)量。此外，在建立化學成分的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。,測定易損成分 測定在制備、貯存過程中易損失的成分，如冰片易揮發(fā)損失，因此在

26、含有冰片的中藥制劑中要測定其含量。,測定專屬性成分 被測成分應歸屬于某一藥味，若為兩味或兩味以上藥材所共有的成分，則不應選為定量指標。如處方中同時含有黃連、黃柏，最好不選小檗堿作為定量指標。,測定成分應盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致。如山楂在制劑中若以消食健胃為主，則應測定有機酸含量，若以治療心血管疾病為主則應測定黃酮類成分。又如制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)的功能，若以大黃素為定量指標，就不太適宜。,（三）含量測定方法的確定,含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標準或有關(guān)文獻，根據(jù)處方工藝和劑型的特點以及被測成分的性質(zhì)、干擾成分的性質(zhì)等因素進行綜合考慮。,對測定方法的選擇應根據(jù)“準

27、確、靈敏、簡便、快速”的原則，同時要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等，與國際先進水平接軌，同時強調(diào)其方法的適用性。,（四）方法學考察,提取條件的選定,當被測成分選定以后，要選擇合適的提取方法將被測成分從樣品中提取出來。提取條件的好壞應以能最大限度地提取被測成分、樣品含量高、測定結(jié)果穩(wěn)定為標準。,提取條件的確定，一般要用,不同溶劑、不同提取方法、不同時間、不同溫度以及,pH,值等,條件比較而定，可參考文獻，重點對比某種條件，也可用正交試驗全面優(yōu)選條件。在正交試驗中，因素水平的選擇尤為重要，若選擇不當，將失去實際意義。,凈化分離方法的選定 除去對測定有干擾的雜質(zhì)，又不損失被檢物質(zhì)。結(jié)合回收率試驗

28、，從而確定凈化方法。,測定條件的選擇 測定條件的合適與否，對測定結(jié)果有直接的影響。對于不同的方法，測定條件的選擇也有所不同。要根據(jù)儀器性能和測試方法進行選擇。,選擇靈敏度高、相對誤差小以及穩(wěn)定性好的條件為測定條件。如分光光度法、高效液相法和薄層掃描法中測定波長的選擇為被測物質(zhì)的紫外吸收波長的最大吸收處。,空白試驗條件的選擇,空白試驗是消除測定過程中系統(tǒng)誤差的一個重要手段?？瞻自囼炇窃诓患釉嚇拥那闆r下，按照試樣的分析步驟和條件而進行分析的試驗。,陰性對照樣品（空白樣品）的制備一般有兩種方法,:,一種是不含被測成分藥材的成藥；另一種是不含被測成分的成藥（用色譜法把被測成分從成藥中分離出去），以前者

29、為常用。,分光光度法中的空白包括溶劑空白、試劑空白及陰性對照空白。,線性關(guān)系考察,線性考察的目的首先確定樣品濃度與定量信息是否呈線性關(guān)系；其次是確定線性范圍，即適當?shù)臉悠妨康拇_定；再就是看直線是否通過原點，以確定用一點法還是兩點法去測定并計算。標準曲線相關(guān)系數(shù),r,值一般應在,0.999,以上，薄層掃描的,r,值應在,0.995,以上。,測定方法的穩(wěn)定性試驗,此項考察的目的是選定最佳的測定時間，光譜法和色譜法都須測定，即每隔一定時間測定一次，延續(xù)幾個小時，視其是否穩(wěn)定，以確定適當?shù)臏y定時間。,精密度試驗,分光光度法及氣相、液相色譜法應對同一供試液進行多次測定；薄層掃描法應對同一薄層板及異板多個

30、同量斑點掃描測定，考察其精密度。用相對標準差（,RSD%,）來表示。,重現(xiàn)性試驗,按擬定的含量測定方法，對同一批樣品進行多次測定（平行試驗至少,5,次以上），計算相對標準差（,RSD%,），一般要求低于,5%,。同一人測定多次稱重現(xiàn)性，不同人或?qū)嶒炇覝y定稱再現(xiàn)性。,檢測靈敏度及最小檢出量,分析方法的靈敏度是指單位濃度（或量）與響應值的比值。靈敏度越大，可測定的濃度越低。靈敏度的大小與被測物質(zhì)性質(zhì)、檢測器性能等有關(guān)。,分析方法的靈敏度中最小檢出量是用信號強度為噪音強度兩倍時的樣品量來表示。用以表示測量方法在實驗條件下對樣品中供試物的最低濃度。用儀器分析法時，可用標準溶液與空白試驗對照，以信噪比（

31、,2,：,1,）來確定檢測限的最低水平；也可用多次空白試驗，求背景響應的標準差，再乘以,2,，作為檢測限的估計值，然后依此制備相應檢測限濃度的樣品，反復測試進行確定。,回收率試驗,含量測定方法的建立過程中，以回收率估計分析方法的誤差和操作過程的損失，以評價方法的可靠性。,實驗方法包括加樣回收試驗和模擬配方回收試驗（陰性空白回收試驗），其中加樣回收試驗實際工作中應用較多?；厥章试囼炛辽傩枰M行,5,（,n=5,）次試驗或三組平行試驗（,n=6,），在同一批樣品中加入相同或不同的純品量，后者可進一步驗證測定方法中取樣量多少更為合適。回收率一般要求在,95%-105%,。,RSD%3%,。,（五）含

32、量限（幅）度指標,必須強調(diào)，含量限度的制定，是在保證藥物成分對臨床安全和療效穩(wěn)定的情況下，有足夠的具代表性的樣品實驗數(shù)據(jù)為基礎，結(jié)合藥材含量及工藝收率綜和分析制定。,根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、,6,個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品，至少有,10,批、,20,個數(shù)據(jù)）制定。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。,中藥制劑含量限度規(guī)定的方式，主要有以下幾種：,規(guī)定一幅度。,規(guī)定標示量,1005%-20%,。,規(guī)定下限。,(,六）含量測定用對照品,對照品的來源：由植、動物提取的需要說明原料的科名、拉丁學名和藥用部位。若為化學合成物，應注明供應來源。,確證：確證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應與文獻值或

33、圖譜一致，如文獻無記載，則按未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。,純度與含量：純度檢查系指檢查對照品以外的雜質(zhì)有多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量,.,對照品的含量及雜質(zhì)測定方法,.,對照品的含量 限度要求：合成品原則上要求,99%,以上，天然產(chǎn)物中提取的對照品驗證純度應在,98%,以上，并提供含量測定的方法和測試數(shù)據(jù)。個別的可在,97%,以上,.,含量低于,90%,者，一般不可作為定量用對照品。,穩(wěn)定性考察：對對照品的質(zhì)量鑒別，應建立復核考察制度，對考察穩(wěn)定性的檢測方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況而定。,九、功能與主治,說明藥理試驗及臨床試驗研究的結(jié)果；制定功能與主治項的理由。,十、用法與用量,

34、說明制定用法與用量項的理由。,十一、注意,說明制定注意項的理由。,十二、規(guī)格,規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的使用。,十三、貯藏,說明貯存理由；需特殊貯存條件的也應說明理由。,第四節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性研究,藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請臨床試驗時需報送初步穩(wěn)定試驗資料及文獻資料，在申請生產(chǎn)時需報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。,一、影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的因素,（一）生物因素由內(nèi)外兩種因素引起。,（二）物理因素,（三）化學因素,二、中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容,（一）考察項目,考察項目，可根據(jù)該藥品的質(zhì)量標準,(,草案,),，結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要

35、求”中各對應劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。,（二）考察時間,1,、初步穩(wěn)定性試驗：,2,、穩(wěn)定性試驗：,。,（三）考察方法,留樣觀察法：將樣品在正常室溫條件下貯存，生產(chǎn)當月按各類劑型所規(guī)定的穩(wěn)定性試驗檢測項目逐漸觀察試驗及記錄，作為,0,月的結(jié)果，然后按規(guī)定的間隔時間再重復各項目的考核，逐次記錄結(jié)果，直至達到新藥穩(wěn)定性試驗要求的考核時間后，進行實驗結(jié)果的總結(jié)和結(jié)論。,留樣觀察法雖然費時長，且不易找出問題的原因和規(guī)律性，但與實際條件一致，所以結(jié)果真實無誤，是制劑穩(wěn)定性試驗的常用方法。,加速試驗方法：中藥新藥研究中穩(wěn)定性試驗結(jié)果是以常溫穩(wěn)定試驗的結(jié)果為準。雖然在常溫下考核試驗和實際條件一致，真實無誤，

36、但費時較長，不能及時掌握藥品質(zhì)量變化的速度和規(guī)律，也不易及時發(fā)現(xiàn)和糾正影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的條件和因素，為了能在較短時間內(nèi)預測產(chǎn)品的常溫條件下的質(zhì)量穩(wěn)定性，或需要通過改進處方、生產(chǎn)工藝和包裝條件來進行提高藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究時，以及預測產(chǎn)品的貯存期，則均可采用加速試驗法研究其穩(wěn)定性。,加速試驗法是以化學動力學為其理論基礎，即認為藥品內(nèi)成分的含量與該成分的分解速度有關(guān)，分解的速度愈快則在一定時間內(nèi)該成分的濃度降低愈多。,低溫法：取供試品于,37,40,和相對濕度,75%,的條件下保存，除當月考察一次外，每月考核一次，連續(xù)三個月，如穩(wěn)定，可以進入臨床研究。最終須以室溫穩(wěn)定性試 驗數(shù)據(jù)為準。,恒溫法：

37、將樣品置于,3,種以上不同溫度的恒溫器中，間隔一定時間取樣，測定含量，根據(jù)測定結(jié)果，確定反應級數(shù)，然后求出室溫下的反應速度常數(shù)，計算出有效期；或用,t0.9,對,1/T,作圖，由圖求出有效期。,升溫法（變溫法）：按預定的升溫程序緩慢升溫（開始時平均每分鐘升高,0.2-0.25,，將近結(jié)束時平均每分鐘升高,0.05,），每隔一定時間抽取樣品測定含量，然后以有關(guān)公式計算出室溫下或其他溫度下的反應速度常數(shù)。此法的優(yōu)點是僅作一次試驗（一天）就能確定貯存期，同時根據(jù)試驗能否得到直線關(guān)系，來檢驗分解過程的反應級數(shù)是否正確。,（四）、結(jié)論,穩(wěn)定性試驗報送的資料，應包括試驗方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果,(,數(shù)據(jù),)

38、,、結(jié)論、文獻資料及相應的圖表。試驗結(jié)果應有文字描述，不宜僅用簡單的“,+”,、“,-”,號或“符合規(guī)定”表示。申報生產(chǎn)時，應繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標準轉(zhuǎn)正時，確定有效期,.,（五）注意事項,中藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究在目前尚處在起步階段，還沒有從以往的研究中積累起堅實的理論基礎，也尚未建立起一套完整成熟的科學實驗方法，提高中藥質(zhì)量穩(wěn)定性的研究水平，為中藥新藥研究的設計、研制、生產(chǎn)提供更切合實際的科學依據(jù)。,中藥制劑本身是一個復雜的多種成分的集和體，在質(zhì)量控制上難以用一、二個成分的含量來代表制劑的全部質(zhì)量含義，所測定的某一成分在多數(shù)情況下并不都意味著該成分是在臨床治療中起主要作用，只是在質(zhì)量控制上配合著原料

39、、工藝等質(zhì)量管理起著質(zhì)量指標的作用，因此運用質(zhì)量標準中的含量測定內(nèi)容作為穩(wěn)定性研究的手段就有可能不易反應出產(chǎn)品穩(wěn)定性的真實情況。,在測定含量的方法中，有些是采用測定其分解后的產(chǎn)物量來計算，這些方法用在穩(wěn)定性研究上就無法說明制劑在貯存期間自行分解的程度，例如用測定水解后苯甲醛的量來折算成苦杏仁中的苦杏仁苷的含量，含結(jié)合型蒽醌的制劑測定水解后游離蒽醌量來計算總蒽醌量等，應該另行尋找能反映其真實變化的指標和方法。,中藥制劑中大量的物理性狀的變化是反映穩(wěn)定性的一項重要指標，但很多性狀改變的程度還較難有一個明確而統(tǒng)一的判斷標準，例如色澤的變化，輕微沉淀的產(chǎn)生等，希望研究建立起比較客觀的判斷標準。,在穩(wěn)定性研究的加速試驗中由于中藥的化學動力學基礎薄弱，中藥制劑內(nèi)的成分又極為復雜，所產(chǎn)生的反應往往也是一個復雜的反應，不似化學品那么簡單，因此運用現(xiàn)有的一些加速試驗方法也可能會離開實際情況較遠，還應該有更多的基礎研究來充實。,